第20章解热镇痛药

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1、1第20章解热镇痛药Chapter20AntipyreticandAnalgesicDrugs2概述解热镇痛药(antipyreticanalgesic):解热、镇痛药理作用；部分药物同时还有显著抗炎、抗风湿作用；又称为解热镇痛抗炎药(antipyretic,analgesic,andanti-inflammatorydrugs)。抗炎作用与糖皮质激素（glucocorticoid）不同，为非甾体类抗炎药类（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）。3发展历史金鸡纳树皮的解热作用1829年,Leroux从中分离获得Salici

2、n,并证明其有解热作用。法国Bayer公司的药物化学家Hoffman制备了水杨酸酯化物，乙酰水杨酸(acetylsalicylicacid，商品名aspirin),保留了sodiumsalicylate的解热、镇痛和抗炎特性，而不良反应明显降低。419世纪以来，全人工合成的解热镇痛药相继问世，其中acetaminophen目前仍然在临床应用。1963年吲哚类化合物吲哚美辛(indomethcin)被引入类风湿关节炎的治疗。选择性COX-2抑制剂的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮。5药物作用机制6各种损伤所产生的炎症和体内的生物因子均可激活磷脂酶A2或酰基水解酶水解

3、细胞膜磷脂，生成花生四烯酸（AA）。一.环氧酶（cyclooxygenase,CO）途径二.脂氧酶（lipoxygenase,LO）途径游离的AA经过两条途径被代谢：78前列腺素的代谢膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羟二十碳四烯酸LIPOXIN脂氧素环内过氧化物5HPETEPGI2PGF2PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4LTL4TXA2(血栓素)甾体激素类药物PAF拮抗剂非甾体类抗炎药5脂氧酶抑制剂PG拮抗剂LT抑制剂TXA2合成酶抑制剂磷脂酶A2脂氧酶环加氧酶cox25脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶9有多种同工酶，其中对CO

4、X-1和COX-2研究较深入。COX-1为结构型（constitutive），主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节；COX-2为诱导型(induable)，NSAIDs的抗炎作用与抑制PGs合成、同时也可能与抑制某些细胞黏附分子的活性表达有关。关于COX10NSAIDs的解热镇痛抗炎作用可能与抑制COX-2有关；而抗血栓作用及多数不良反应则可能与抑制COX-1有关，药物对两种COX的选择性不同。现已明确这两种COX的异构形式基因编码不同。选择性COX-2抑制药的研制提高了NSAIDs对胃的安全性。11Table2

5、0-2ComparisonofCharacteristicsofCOX-1andCOX-2.COX-1COX-2genetissuelocalizationstimulifunctioninhibitorschromosome9mosttissuesexceptrbcsbasalexpressionunderphysiologicconditionsprostaglandinproduction,renalbloodflow,plateletaggregation,gastriccyto-protection,vasculartone,andfetaldevelopmen

6、tpiroxicam>meloxicam>aspirin>ibuprofen>nimesulidechromosome1CNS,kidney,andareasofinflammationbasalexpressioninkidneyandbrain-mitogens,growthfactors,proinflammatorycytokines,andtissueinjuryovulation,parturition,renaldevelopment,saltandbloodpressureregulation,responsetotissueinjury,coloncan

7、cerpathogenesis,anddefenseagainstGIpathogensnimesulide>meloxicam>piroxicam>ibuprofen>aspirin12基本药理作用解热作用镇痛作用抗炎作用131.解热作用(Antipyreticeffects)机制:抑制中枢PGE合成。炎症情况下：下丘脑PGE2增多，使体温调定点升高，增加产热、减少散热，体温上升。14体温的调节温度感受器(体表，内脏，中枢)冷热刺激下丘脑前部视前区温度敏感神经元信号传入影响体温调节中枢冷刺激热刺激产热散热产热散热保持