（神经病学）肝豆状核变性课件

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1、肝豆状核变性Hepatolenticulardegeneration，HLD（Wilson病）诸暨市人民医院神经内科杨越教学大纲掌握：病因和临床表现熟悉：实验室检查方法、青霉胺了解：发病机理和治疗方法定义是一种遗传性的铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。1912年由Wilson首先报道和描述。临床特征为进行性加重的锥体外系症状、精神症状、肝硬化、肾功能损害和角膜色素环（Kayser-Fleischerring，K－F环）。患病率各国报道不一0.5-3/10万，欧美罕见病因发病机制1985年精确定位于13q14.3→P型铜转运ATP酶（ATP7B酶）铜蓝

2、蛋白合成障碍所致过量铜沉积于肝、脑、肾、角膜所致。铜代谢障碍铜在肝内不能转变成铜蓝蛋白经胆汁排出铜量减少病因发病机制正常人从肠道吸收入血的铜大部分先与白蛋白疏松结合，然后进入肝细胞。在肝细胞中，铜与α－2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白（Ceruloplasmin,CP），CP具有氧化酶的活性，因呈深蓝色而得名。循环中的铜95％结合在CP上，约70％CP存在于血浆中，其余在组织中。病因发病机制铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。剩余的铜通过胆汁、尿液和汗液排出体外。病因发病机制患者由于P型铜转运ATP酶缺陷，造成肝细胞不能将铜转到Golgi体合成铜蓝蛋白，过量铜沉积在肝、脑、

3、肾和角膜等组织而致病。病因&发病机制Cu＋＋白蛋白铜蓝蛋白,结合紧密氧化酶活性,呈蓝色Cu＋＋α-2球蛋白肝细胞中P型铜,结合疏松容易沉积在组织中铜作为辅基参与多种生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝脏肾脏角膜脑Cu＋＋WD基因ATP7B突变临床症状P型铜转运ATP酶病理WD呈特殊分布的组织病理学改变，主要累及肝、脑、肾、角膜等处。肝脏外表及切面均可见大小不等的结节或假小叶，病变明显者像坏死后性肝硬化，肝细胞常有脂肪变性，并含有铜颗粒。病理电镜下可见肝细胞内线粒体变致密，线粒体嵴消失，粗面内质网断裂。脑部以壳核最明显，其次为苍白球及尾状核，大脑皮质亦可受侵。角膜边缘后弹力

4、层及内皮细胞浆内，有棕黄色的细小铜颗粒沉积。临床表现多于5－35岁起病肝脏症状起病—11岁，神经症状—19岁神经系统症状精神症状肝脏症状眼部损害其他神经系统症状锥体外系症状——缓慢进展舞蹈症、手足徐动、扭转痉挛、痉挛性斜颈、肌张力障碍、震颤、运动迟缓、构音障碍、吞咽困难、姿势屈曲20岁前起病：肌张力障碍、帕金森综合征年龄大：震颤、舞蹈样或投掷样锥体外系症状精神症状情感障碍行为异常肝脏症状80%少数可以黄疸、腹水、脾肿大或食管静脉曲张出血为首发症状非特异性慢性肝病症状群（倦怠、无力、纳差、肝区疼痛、脾亢、黄疸、腹水、肝昏迷等）因肝损害出现内分泌紊乱眼部异常95-98%K

5、-F环：铜沉积于角膜后弹力层所致，早期常需用裂隙灯检查可见。下图可见角膜巩膜交界处，角膜内表面上绿褐色/金褐色环其他皮肤色素沉着（面部和双小腿伸侧）肾小管重吸收障碍（氨基酸尿、蛋白尿、肾性糖尿）、肾小管性酸中毒骨质疏松，骨和软骨变性急性溶血性贫血：多见于青少年，多数致死临床特点隐匿起病（5－35岁）进展缓慢神经症状出现越早进展越迅速一个系统症状首发，也可叠加用青霉胺终身治疗后预后大大改善辅助检查1、血清CP及铜氧化酶活性测定WD患者显著降低，甚至为零。血清CP降低是诊断WD重要依据之一，但血清CP值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。辅助检查血清铜氧化酶活性强弱与血清CP

6、含量呈正比，故测定铜氧化酶活性可间接反映血清CP含量，其意义与直接测定血清CP相同。但应注意血清CP降低还见于肾病综合征、慢活肝、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白－热量不足性营养不良。辅助检查2、人体微量铜测定（1）血清铜：降低。与病情疗效无关。（2）尿铜：大多数患者24小时尿铜含量显著增加，未经治疗时增加数倍至数十倍，服用排铜药物后尿铜进一步增加，待体内蓄积铜大量排出后，尿铜量又见降低，这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。辅助检查3、肝铜含量肝活检检测铜的含量是诊断本病最敏感和最准确的方法（金标准）患者显著升高辅助检查4、肝肾功能不同程度的肝功

7、能损害辅助检查5、影像学检查CT:双豆状核低密度病灶，大脑皮质萎缩MRI:T1WI低信号,T2WI高信号辅助检查6、离体皮肤成纤维细胞培养7、基因检测诊断标准临床诊断主要根据4条标准：（1）肝病史或肝病征／锥体外系病症；（2）血清CP显著降低和／或肝铜升高；（3）角膜K-F环；（4）阳性家族史。符合（1）（2）（3）或（1）（2）（4）可确诊WD；诊断标准符合（1）（3）（4）很可能为典型WD；符合（2）（3）（4）很可能为症状前WD；符合4条中的2条则可能是WD。治疗基本原则——是低铜饮食、用药物减少铜吸收和增加铜的排泄；——及早治疗1、低铜饮食因