章肾上腺皮质激素类药物1 ppt课件

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1、第三十五章肾上腺皮质激素类药物主讲:王超云滨州医学院药理学教研室[概述]肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。按分泌部位及生理作用分为三类：肾上腺皮质激素盐皮质激素（球状带）糖皮质激素（束状带）性激素（网状带）（如氢化可的松和可的松）：由束状带分泌，主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢，药理剂量时作用广泛（如去氢异雄酮和雌二醇）：由网状带分泌。（如醛固酮、去氧皮质酮）：由球状带分泌，主要影响水盐代谢，增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄（保钠排钾），临床少用，主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）分泌调节：下丘脑CRH垂体前叶ACTH肾上腺皮质肾上腺皮质激素↑负

2、反馈调节下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质调节系统昼夜节律ACTH、肾上腺皮质激素分泌高峰（每日上午8-10时）低潮（午夜12时）第一节糖皮质激素类药物天然品：可的松、氢化可的松短效中效长效泼尼松、泼尼松龙曲安西龙、氟泼尼松龙地塞米松、倍他米松合成品[化学结构和构效关系]化学结构：[构效关系]（1）C3的酮基，C4-5的双键及C17的-β醇羟基是保持生理功能所必须的基团；（2）糖皮质激素的C17上有-OH，C11上有=O或-OH；（3）盐皮质激素的C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联；（4）C1-2有双键或C6引入-CH3则抗炎作用增强,水盐代谢降低。如泼尼松龙；（5）C9引入-F，C

3、16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强，水盐代谢更弱。如地塞米松、曲安西龙。（6）C6,C9同时引入-F，抗炎作用和水盐代谢作用都明显。如氟轻松。[体内过程]吸收：口服、注射分布：90%血浆蛋白结合（运载蛋白、白蛋白）CBG在肝中合成,雌激素促进CBG合成，肝、肾病CBG合成减少。代谢：肝脏代谢转化。活化:可的松泼尼松C11转化为羟基，方有活性。灭活:C4、C5双键加氢，C3变为羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合。（肝药酶促进灭活）排泄：结合物形式肾脏排泄。[药物作用]生理剂量：影响正常的物质、水盐代谢应激状态：分泌大量的激素，机体适应内外环境变化所产生的刺激药理剂量：除影响物质、水盐代谢外，还有抗炎

4、、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。1、对代谢的影响1）糖代谢：肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑机制：促进糖元异生（酶激活）减少机体组织对GS的利用，减慢GS分解为CO2。诱发、加重糖尿病2)蛋白质代谢①促进分解②抑制合成（大剂量）大量长用：负氮平衡，胸腺、肌肉萎缩，骨质疏松，生长发育缓慢，伤口、骨折愈合缓慢。3）脂质代谢①促进分解②抑制合成大量长用：胆固醇↑脂肪重新分布向心性肥胖四肢皮下脂肪减少（糖皮质激素作用）满月脸、水牛背、颈部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰岛素增多所致）向心性肥胖4）核酸代谢①诱导特殊的mRNA合成→特殊蛋白质合成→抑制细胞膜转运功能②促进肝细胞多种RNA及酶蛋白合成5）水盐代谢

5、保钠排钾钙离子：减少小肠吸收抑制肾小管重吸收大量长用：浮肿、高血压、低血钾、低血钙2、允许作用对某些组织细胞无直接效应，可增强其他物质的作用。如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用增强胰高血糖素的升高血糖作用3、抗炎作用多种原因物理化学免疫感染无菌因素所致炎症均有效对急性炎症早期对慢性炎症或急性炎症后期有利方面炎症各期抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性，使血浆渗出减少，白细胞浸润及吞噬作用减弱，从而改善红、肿、热、痛等症状抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成，减轻炎症引起的疤痕和粘连3、抗炎作用不利方面防御机能降低易致感染扩散影响创伤愈合基因效应抗炎作用的机制快速效应[基因效应的作用机制]

6、GCS+GRα复合物进入细胞核内与特异性DNA位点结合（GRE或nGRE），影响基因转录，改变相关蛋白的水平，产生效应。未活化的GRα+HSP90→复合体机制内容：1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响誘导脂皮素1生成→抑制磷脂酶A2→花生四烯酸↓→炎性介质PG↓、LT↓。抑制誘导型NO合成酶和COX-2的表达，阻断相关介质的产生（NO↓、PG↓）2）对细胞因子及粘附因子的影响细胞因子：TNFα、IL-1、2、6、8减少粘附因子：抑制E-选择素及ICAM-1的表达3）诱导细胞的凋亡由GR介导基因转录变化，引起C-myc,C-myb基因表达下降，激活某些酶（caspase,核酸内切酶）而导致

7、细胞凋亡。收缩血管、减轻充血，降低毛细血管的通透性、减少渗出、水肿，抑制白细胞浸润及吞噬反应。抑制毛细血管和成纤维细胞的增生。细胞膜受体非基因的生化效应HSP90激活某些信号通路(核受体的受体外成分介导的信号通路)快速效应研究进展4、免疫抑制与抗过敏作用1)对免疫系统的抑制作用1、具有种属差异性2、血中淋巴细胞减少使敏感动物淋巴细胞破坏从血中移行至血液以外组织3、阻碍淋巴细胞的DNA和蛋