《免疫学教学课件》15 免疫耐受 第16章 免疫调节

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1、第十五章免疫耐受ImmunologicalTolerance主要内容第一节免疫耐受的形成及表现第二节免疫耐受机制第三节免疫耐受与临床医学Immunologicaltolerance对抗原特异应答的T与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生效应细胞或抗体，从而不能执行正免疫应答效应的现象。（耐受原-免疫原）抗原特异性≠免疫缺陷≠免疫抑制免疫抑制(ImmunologicalSuppression)机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫应答能力下调或丧失（糖皮质激素、环磷酰胺）免疫缺陷(Immunodeficiency)对

2、所有抗原缺乏全部或某一特定类型的免疫应答（SCID)第一节免疫耐受的形成及表现一、胚胎期及新生期接触抗原所导致的免疫耐受胚胎期嵌合体形成中的耐受胚胎期/新生期人工诱导的耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受（一）抗原因素抗原的剂量、抗原的类型及剂型、免疫途径、表位特点、持续存在及变异等（二）机体方面的因素胚胎期接触抗原所致的免疫耐受1945年，Owen报道在胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受现象。两头小牛体内存在两种不同血型抗原的红细胞异卵双胎小牛新生期接触抗原所致的免疫耐受Medawar实验胚胎期及新生期，不成熟免疫细胞接触抗原

3、后，会被克隆清除，形成对抗原的免疫耐受。骨髓骨髓Burnet在克隆选择学说中推测：在胚胎发育期，不成熟免疫细胞接触抗原后，会被克隆清除，形成对抗原的耐受。Medawar证实了这一观点。后天接触抗原导致的免疫耐受抗原因素：抗原剂量：低带（low-zone）耐受（APC表面需要10~100抗原肽-MHC复合物与相应的TCR结合后，才能激活T细胞）高带（high-zone）耐受。抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞低带耐受抗原剂量过高诱导Ts细胞活化/诱导细胞凋亡抑制免疫应答高带耐受抗原剂量与免疫耐受T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，

4、耐受持续时间长（数月～数年）B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，耐受持续时间短（数周）μ抗原类型：抗原持续存在：自身抗原反复刺激、缺乏活化APC共刺激信号，自身抗原特异性T细胞凋亡。抗原类型颗粒可溶聚合体（APC吞噬和呈递）单体易致耐受抗原免疫途径：口服抗原-耐受分离(splittolerance)IgAOral、静脉注射、腹腔注射抗原表位特点：例：鸡卵溶菌酶蛋白质的N端表位—诱导Treg活化,称为耐受原表位(tolerogenicepitopes)C端表位—诱导Th细胞的活化抗原变异例如：HIV及HCV病原体易发生抗原变异

5、，使机体丧失原有的免疫效力；而且由于变异而产生的模拟抗原，与特异应答的T、B细胞表面的抗原受体结合，但却不产生第一活化信号，导致T、B细胞处于免疫耐受状态。第二节免疫耐受机制中枢耐受centraltolerance在胚胎期及出生后T与B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受peripheraltolerance成熟的T及B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。一、中枢耐受（T细胞阴性选择）中枢耐受缺失胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷阴性选择下降或障碍结果：自身免疫病如：Fas及FasL基因突变，胸腺基质细胞不表达

6、功能性Fas或FasL，易发生系统性红斑狼疮（SLE）诱导免疫耐受的自身抗原分为两类：1、体内各组织细胞普遍存在的抗原在胸腺及骨髓参与阴性选择2、组织特异性抗原如胰岛素和甲状腺球蛋白，也可表达于胸腺髓质区上皮细胞。其受自身免疫调节基因（autoimmuneregulatorgene，AIRE）的编码蛋白的调控。若该调节基因缺陷，则产生自身免疫性疾病二、外周耐受（对组织特异自身抗原）克隆清除（deletion）：TCR亲和力高或自身抗原浓度高+缺乏第二活化信号→凋亡免疫忽视（immunologicalignorance）：TCR

7、亲和力低或自身抗原浓度低+缺乏第二活化信号→抗原与自身应答T细胞克隆同时存在T细胞活化T细胞无能MHC-IIMHC-IITCRTCRCo-stimulatingmoleculesAPCAPCTcellTcell对组织特异性自身抗原应答的T及B细胞，在外周处于克隆无能（anergy）或克隆不活化（clonalinactivation）状态。比较常见的是由不成熟DC所诱导（iDC）。不表达B7分子，缺少活化的第二信号调节性T细胞（regulatoryTcell）调节性T细胞通过直接接触、分泌IL-10及TGF-b等细胞因子抑制外周

8、自身反应性T，B细胞的活化，维持自身耐受。细胞因子的作用-如某些生长因子，主要用来维持自身低反应性T、B细胞的存活，但是如果水平过高（如：B细胞活化因子BAFF)，就会打破耐受（SLE、类风湿）。信号转导障碍与免疫耐受信号调控的负调控分子表达不足或缺陷，打破耐受，导致自身免疫