青霉素类药物研究进展

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1、青霉素类抗生素研究进展临床药学孙娜CNCCSCCCH3CH3COOR2ONHCR1OHHHAB青霉素类抗生素1940年，青霉素作为第一个用于临床的抗生素面市。结构通式：母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）＋侧链A：噻唑环；B：β-内酰胺环；R1：半合成青霉素改造侧链。6APA分类天然青霉素青霉素G（苄青霉素）半合成青霉素耐酸青霉素：青霉素V、非奈西林耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林抗铜绿假单胞菌青霉素：羧苄西林、提卡新林、哌拉西林抗G-杆菌青霉素：美西林各类

2、青霉素异同点共性作用机制过敏反应主要不良反应耐药机制配伍禁忌差别稳定性抗菌谱临床应用抗菌机制G＋菌细胞壁的主要成分是肽聚糖，又称粘肽，约占细胞壁的65%～95%。青霉素结合蛋白（penicillinbindingprotein，PBPs）可催化转肽反应，促进肽聚糖的合成。β-内酰胺类抗生素能抑制PBPs，阻碍细胞壁肽聚糖的合成，使细胞壁缺损，由于细胞内存在高渗透压，使水分不断渗入，导致菌体肿胀破裂死亡。促发自溶酶活性，使细菌溶解。为什么G—菌对青霉素不敏感？G-菌细胞壁粘肽含量少，仅占10%。G-菌在细胞

3、壁外还有一层糖蛋白磷脂外膜，使青霉素不易透过。G-菌胞浆渗透压较低。*由于青霉素作用于细菌细胞壁，因此对病毒、真菌完全无效。作用特点繁殖期杀菌剂，对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱；作用于细胞壁，动物细胞不含细胞壁，故对人体毒性低；对G+菌的作用强，对G-菌的作用弱；不宜与速效抑菌剂合用，拮抗作用。速效抑菌剂使细菌迅速处于静止状态，使青霉素不能发挥繁殖起杀菌作用；速效抑菌剂：四环素类、林可霉素类、氯霉素类、大环内酯类。过敏反应发生机制β-内酰胺环不稳定，体内代谢为青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，或青霉噻唑

4、聚合物，青霉噻唑基是主要的抗原决定簇，在血液中与组织蛋白结合而成为全抗原，诱导机体产生IgE抗体等，该抗体可吸附于肥大细胞和嗜酸性粒细胞表面，当再次接触同一抗原时，由抗原活化的肥大细胞迅速释放组胺等化学介质而导致速发型过敏反应如过敏性休克。速发型（用药后5-30min，最快1min）、迟发型症状：皮疹、胸闷、恶心、呕吐、呼吸困难、紫绀、皮肤苍白、四肢发凉、血压下降等。过敏反应过敏反应发生率居各类药物之首过敏反应发生率为0.7％～8.0％；过敏性休克发生率为0.004％～0.015％，100万过敏病人中15

5、～20人死亡。交叉过敏反应天然青霉素与半合成青霉素类之间有完全交叉过敏；头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉过敏。过敏反应防治详细询问用药过敏史及家族过敏史必须进行青霉素皮肤过敏试验避免病人饥饿时注射，避免滥用和局部用药注射液应当新鲜配置，现配现用注射后观察30min，一旦休克，进行急救立即皮下或肌注肾上腺素严重时，稀释后静注或静滴必要时加用糖皮质激素和抗组胺药其他不良反应胃肠道反应口服半合成青霉素可引起舌炎、胃炎、恶心、呕吐、腹泻等；全身给药有时也可引起恶心、食欲不振等反应。肝功能异常反应轻者表现为一过性

6、转氨酶升高，重者可发生胆汁郁积性肝炎；耐酶青霉素发生率较高。其他不良反应中枢神经系统反应对神经组织有一定的刺激性和毒性；局部肌内注射可发生外周神经炎；由于定位错误而引起坐骨神经损害也并非罕见。大剂量青霉素治疗时，每日几千单位，可产生腱反射增强、肌肉阵挛、癫痫样大发作、昏迷等，此种毒性反应多见于肾功能减退及老年病人。血液系统异常可引起溶血性贫血，中性粒细胞减少症或白细胞减少症。其他不良反应肾脏毒性有一些报告认为甲氧苯青霉素、青霉素粼氨苄青霉素、羟苄青霉素、乙氧萘胺青霉素、羟胺苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素、美西

7、林等均可引起间质性肾炎，病因不明。呼吸系统反应较少，主要表现为支气管哮喘，多见于青霉素吸入的病人。皮肤反应周身荨麻疹、血管神经性水肿及斑丘疹为最常见，较少见的有多形性红斑样及结节红斑样反应、紫癜、剥脱性皮炎及毒性表皮坏死溶解以及固定性药疹。配伍禁忌稳定性干燥状态下相对稳定，遇湿即加速分解；水溶液中不稳定，放置时间越长则分解越多；对许多环境因素敏感，易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子等分解破坏，不仅药效消失，而且产生的致敏物质也增多；不耐热，在室温中放置24h，大部分降解失效。故应现配现用，以保证疗效和减少不

8、良反应的发生。配伍禁忌禁忌不能与酸性药物配伍；不能与碱性药物配伍（碳酸氢钠、氨茶碱、乳酸钠）；不能与胺或醇类药物配伍；不可与同类抗生素联用，效果不协同，毒性增加；不可与速效抑菌剂联用；不可与维生素C混合。*给药时，应以注射用水或等渗氯化钠溶液作溶媒。配伍禁忌协同与氨基糖苷类药物联用青霉素可造成细胞壁的缺损，有利于氨基糖苷类抗生素进入细胞阻碍细菌蛋白质的合成；联合用药可降低氨基糖苷类抗生素在肾皮质的含量，减小其肾毒性。与酶抑制剂