肾小管上皮细胞间充质转分化 分子机制的研究进展

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1、肾小管上皮细胞间充质转分化分子机制的研究进展【关键词】肾间质纤维化转分化信号传导肾间质纤维化是多种肾脏疾病发展到一定阶段常见的病理改变,其严重程度不仅影响肾功能,而且与肾病的预后有着密切联系。肾间质的基质成分由成纤维细胞合成分泌,研究表明,肾间质成纤维细胞主要有3个来源：(1)肾脏固有的间质成纤维细胞；(2)循环而来的间充质细胞；(3)肾小管上皮细胞间充质转分化(epithelialmesenchymaltransition,EMT)。其中EMT在肾小管间质纤维化中的作用正越来越受到重视,作者对EMT分子机制

2、的研究进展进行综述。1概述EMT是指在病理情况下肾小管上皮细胞外环境改变，维持生理功能的细胞因子之间失去平衡，保持上皮细胞形态的基因表达受到抑制，表达肌成纤维细胞表型的基因得到释放，肾小管上皮细胞基底膜受到破坏，细胞失去其原有上皮特征转变为间充质表型。细胞失去离子及液体转运功能转变成重塑基质的肌成纤维细胞。这个过程中细胞间起黏附作用的E钙黏蛋白、紧密连接蛋白(zonulaoccludentesprotEin,ZO1)减少,出现间充质标识,如成纤维细胞特异性蛋白1(fibroblastspecificpr

3、otein1,FSP1)［1］、波形蛋白、α平滑肌肌动蛋白［5］、白细胞介素1(interleukins1,IL1)［6］、单核细胞趋化因子1(monocytechemoattractantprotein1,MCP1)、肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactorα,TNFα)等。酶包括基质金属蛋白酶(metalloproteinase,MMP)［7］及纤溶酶。此外血管紧张素Ⅱ、糖基化终产物(advancedglycationendproducts,AGE)［8］、巨噬细胞分泌的制

4、瘤素M(oncostatinM)[9]、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)[10]亦可引起EMT。EMT的细胞内信号转导机制TGFβ在体外是最有效的引起EMT的因子，它的信号转导通路也研究得比较多。TGFβ的受体是丝/苏氨酸激酶受体(Ⅰ,Ⅱ),TGFβ通过Smads系统进行信号转导。TGFβ与Ⅱ型跨膜受体结合,Ⅰ型受体磷酸化,活化后的Ⅰ型受体磷酸化Smad2和Smad3。磷酸化的Smad2/3与Smad4形成复合物,进入核调节TGFβ靶基因转录［11］。Smad2/3磷

5、酸化后产生的效应不同,Smad2能增加MMP2的表达,Smad3增加结缔组织生长因子的表达,抑制E钙黏蛋白的表达,两者协同则能上调αSMA的表达［12］。除此之外，TGFβ还能激活其他信号转导通路，包括P38分裂原激活的蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)、Akt/蛋白激酶B、RhoA及β连接素。然而，过度表达Smad7能阻断Smad2的磷酸化并能逆转EMT，说明Smads是TGFβ的主要信号转导途径。Smad的下游信号转导途径是最近研究的热点，整合素联

6、结激酶(integrinlinkedkinase,ILK)是Smad下游重要的信号转导通路。ILK是细胞内的丝/苏氨酸蛋白激酶，它与β整合素及细胞骨架蛋白相互作用。ILK可使Akt及糖原合成激酶3(glycogensynthasekinase3,GSK3)磷酸化［13］,Akt抑制上皮细胞凋亡,GSK3磷酸化后失活,失活后的GSK3激活β连接素、AP1及转录因子CREB,β连接素活化淋巴细胞增强因子使Snail水平增加［14］,AP1可诱导MMP9的表达,降解小管基底膜［15］。ILK的生

7、理学效应覆盖了整个EMT形成的步骤，ILK降低E钙黏蛋白的表达，促进纤连蛋白基质聚集，诱导MMP9表达及分泌，增强细胞的迁移及侵袭能力，上皮细胞发生EMT,迁移至间质。RhoA是TGFβ的另一条信号转导通路，是与Smad平行的信号转导途径，通过ROCK转导信号。RhoA是小GTP酶家族的成员，它激活αSMA基因启动子,上调αSMA的表达［16］，诱导纤维合成,使肌球蛋白轻链磷酸化,增加上皮细胞的收缩能力,改变细胞形态,诱导发生EMT。TGFβ还可使P38分裂原激活的蛋白激酶磷酸化,诱导αSMA表达

8、。此外，糖基化终产物［8］、活性氧也可激活MAPK［17］,引起EMT。分化抑制因子1(inhibitorofdifferentiation1，Id1)在TGFβ的诱导下表达增加，它与螺旋环螺旋转录因子HEB(HelaEboxbindingfactor)形成复合物，抑制HEB与Ebox结合，下调E钙黏蛋白的表达［18］。Id2、Id3与Id1的作用相反,TGFβ使它们表达减少［19］。