医学第八章抗肿瘤药

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1、药物化学多媒体教学课件南京晓庄学院化学系施梅抗肿瘤药肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗（化学治疗）等，但是很大程度上仍以化学治疗为主。抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。抗肿瘤药物在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。临床应用的抗肿瘤药主要有烷化剂和抗代谢物两大类。一些天然产物或其衍生物，及某些抗生素等，也作为有效的抗肿瘤药物应用于临床。第八章抗肿瘤药作用机制：烷化剂类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟

2、基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性。一、烷化剂烷化剂对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，而产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。化学结构：分为氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类及金属铂类配合物等。1、氮芥类氮芥类是β-氯乙胺类化合物的总称，其通式：式中R称为载体，β-氯乙氨基为烷化基团（氮芥基）。由于载体结构的不同，可分为：脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸或多肽氮芥、糖类氮芥和杂环氮芥等。氮芥类的合成氮芥类主要有下述两种合成路线：①②或（1）脂肪氮芥

3、当载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥。如：作用机制：盐酸氮芥应用：盐酸氮芥只对淋巴瘤有效，且毒性大（特别是对造血器官），不能口服，选择性差。（2）芳香氮芥如苯丁酸氮芥：作用机制：用于治疗慢性淋巴细胞白血病，对淋巴肉瘤、霍奇金病、卵巢癌也有较好的疗效。一般副作用较轻，较易耐受，可口服给药。（3）氨基酸氮芥如用苯丙氨酸为载体的美法仑（溶肉瘤素）：我国研究者在美法仑的基础上将氨基进行甲酰化得到氮甲（甲酰溶肉瘤素）:本品在体内经代谢生成美法仑而发挥抗肿瘤作用，毒性比美法仑小，适应症二者基本相同，选择性较高。对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓

4、瘤、恶性淋巴瘤也有效。可口服给药，美法仑需注射给药。该药对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤有较好的疗效。（4）杂环氮芥设计：运用潜效概念来设计新化合物，就是将毒性较大的活性化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为在体外活性小或无活性的化合物，当进入体内后，通过特殊酶的作用恢复其活性。环磷酰胺为了提高氮芥类药物的选择性和疗效，降低毒性，运用潜效概念设计合成了环磷酰胺。环磷酰胺作用机制分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氯原子的活性，在体外几无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用，最终分解成对肿瘤细胞呈强烈毒性的磷酰氮

5、芥和丙烯醛。环磷酰胺的合成:本品抗瘤谱较广，毒性比其他氮芥小，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等也有效。应用：2、乙撑亚胺类用于临床的主要为噻替派：化学名：三（1-氮杂环丙基）硫代磷酰胺合成：应用：噻替派临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱，此时效果最好。3、甲磺酸酯及多元醇类含1-8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，是双功能的烷化剂，其中活性最强的为具有4个次甲基的化合物白消安：化学名为：1，4-丁二醇二甲磺酸酯

6、，又名马利兰。临床上主要用于治疗慢性粒细胞型白血病，其治疗效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。多元醇类用作抗肿瘤的多元醇类药物主要是卤代多元醇，如：二者在体内通过脱去溴化氢，形成双环氧化物而产生烷基化作用。二溴甘露醇主要用于治疗慢性粒细胞型白血病，二溴卫矛醇抗瘤谱更广，对某些实体瘤，如胃癌，肺癌，结直肠癌，乳腺癌等有一定的疗效。二溴甘露醇二溴卫矛醇4、亚硝基脲类这类药物的结构特征是具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元，具有广谱的抗肿瘤活性。由于结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适用于脑瘤、转

7、移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等治疗。与其它抗肿瘤药物合用时可增强疗效。其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。卡莫司汀链佐星由于分子结构中引入糖作为载体，其水溶性增加，毒副作用降低，尤其是骨髓抑制的副作用比较低。其结构中氨基糖的结构很容易被胰中胰岛的β-细胞所摄取，而在胰岛中有较高的浓度，对胰的胰小岛细胞癌有独特的疗效。氯脲霉素将链佐星结构中的N-甲基换成β-氯乙基，可以得到氯脲霉素：其抗肿瘤活性与链佐星相似，但毒副作用更小，特别是对骨髓抑制的副作用更小。5、金属铂类配合物化学名为：（Z）-二氨二氯铂是首先用于临床的抗肿瘤铂络

8、合物，目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。但该药物水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，并伴有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。顺铂卡铂卡铂（又称碳铂）是8