egfr基因突变指导tki的治疗策略进展

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1、EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展江苏省人民医院呼吸科查王健表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族成员之一。该家族包括EGFR（HER1）、HER2、HER3和HER4。HER/ErbB家族成员表皮生长因子受体(EGFR)结构图a,配体EGF活化图b通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活图c配体与受体结合受体二聚体化内在的蛋白激酶活化，TK磷酸化激活其下游的3条主要信号通路：Ras2

2、/Raf2/MAPK通路磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。3条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。在肿瘤恶性生长中发挥重要作用作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、AZD9291、CO1686。酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）。小分子结构使其能轻松地进入细胞内。三种EGFR-TKI具有相同的喹唑啉母环吉非替尼

3、Cmax:384ng/ml分子式:C22H24ClFN4O3T1/241H446.90厄洛替尼Cmax:2384ng/ml分子式:C22H23N3O4HCLT1/227H429.9凯美纳Cmax:2050ng/ml分子式:C22H21N3O4HCLT1/26-8H427.88厄洛替尼和凯美纳具有更相似的结构，但凯美纳的分子量更小，分子结构更小，这有助于它更有效地渗透，进入细胞膜，到达肿瘤组织和细胞，起到抗肿瘤作用。闭环的结构可能是副作用更小的主要原因。凯美纳--第1个由中国研制的EGFR-TKIEGFR基因

4、EGFR基因1位于：人第7号染色体短臂7p12~14区长度:192kbp(碱基对)组成：28个外显子EGFRTK的结构阈由外显子18–24编码，其中外显子18-21是最常见的基因突变位点，也是易瑞沙与EGFRTK的结合部位2TKI通过抑制ATP与TK的结合，抑制TK的活化及自动磷酸化31.肿瘤生物免疫靶向治疗.上海科学技术出版社2006年第一版:pp7.2.MitsudomiTandYatabeY.FEBSJournal2010;277:301-308.3.肿瘤生物免疫靶向治疗.上海科学技术出版社2006年

5、第一版:pp79.易瑞沙对EGFR基因敏感突变的肿瘤细胞疗效增强的可能机制GazdarAF,etal.TRENDSinMolecularMedicine2004;10(10):481-486.外显子21点突变导致酪氨酸激酶空间构象改变,使TKI结合更牢固EGFR基因敏感突变的意义：小结外显子19缺失和外显子21的L858R突变是最常见的与TKI疗效相关的敏感突变EGFR基因敏感突变是TKI疗效强有力的预测因素NSCLC的治疗已经进入了个体化时代个体化治疗确保了患者获得最佳的治疗方案诊断测试的伙伴EGFR突变

6、NSCLC患者NCCN指南推荐使用TKI1ALK阳性NSCLC患者服用克唑替尼获得更长的OS21.NCCN2014V1;2.Shaw,etal.LancetOncol2011组织学或分子学的标记2014NCCN指南推荐更新EGFR检测更为重要2014NCCN指南与既往不同在：腺癌/NOS/大细胞癌患者均需要做检测（I类证据）/推荐不吸烟鳞癌和小样本病理活检/混合组织学鳞癌也可以检测EGFR突变NCCN2014V1;1.MoketalNEnglJMed2009,;2Mitsudomi,etal.LancetO

7、ncol20103Sandler,etal.NEJM2006;4Schiller,etal.NEJM20025.Bunn,etal.ClinCancerRes19986.Ganz,etal.Cancer1989;BSC2-5月6含铂单药6-8月5含铂双药8-10月4EGFRTKI对EGFR基因突变的患者>18月1–2总生存(月)01224EGFR-TKI对EGFR突变患者的疗效卓越WJTOG3405研究TKI治疗是突变患者不容错过的选择10002040608001224364860EGFR-TKI+含铂两

8、药化疗(n=130)：中位OS35.9个月EGFR-TKI+无含铂两药化疗(n=34)：中位OS45.4个月仅含铂两药化疗(n=8)：中位OS13.5个月P=0.223时间(月)OS(%)MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存OPTIMAL:只有都接受化疗和EGFR-TKI，EGFR突变患者OS最长OPTIMAL研究Z