转化生长因子β1在椎间盘退变基因治疗中的应用

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1、青海医药杂志2003年第33卷第4期·综述·转化生长因子P，在椎间盘退变基因治疗中的应用东南大学附属中大医院骨科(210009)I习楷忠综述王哀审校椎间盘退变是影响人类健康的常见病。拮抗剂，TNF拮抗剂的基因都是椎间盘退变研究表明，髓核内高浓度蛋白多糖所产生的膨基因治疗的候选基因川。胀压有助于保持椎间盘的高度及其负载能1TGF?的结构和功能力川。髓核内蛋白多糖合成减少，分解增加，转化生长因子爪TGF一田是一种分子量导致髓核脱水，是椎间盘退变的主要原因[21a为25kd的双链多肤，是一种调节细胞生长与椎间盘组织再生能力非常有限，所以，一旦发分化的超家族分子，因为它能在上皮生长因子生

2、椎间盘退变，就很难阻止或逆转这一过程。的存在下刺激正常肾成纤维细胞的表型发生在椎间盘退变的早期，目前尚无有效的治疗方转化故得名。在哺乳动物至少发现有TGF一法;在晚期发展到椎间盘突出，引起脊髓或神R,,TGF一(3,,TGF一P3,TGF一P,P24个亚型。经根受压，出现临床症状后，常用的治疗方法在鸟类和两栖类动物还分别存在着TGF一民是手术治疗和介人治疗，但它会破坏脊柱结构和TGF-Rs。他们的功能类似，生物活性极的稳定性和完整性。目前对椎间盘退变基因其广泛。可促进细胞增殖，调节细胞分化，促治疗的研究则是探讨一种新的治疗方法，旨在进细胞外基质合成，可抑制所有淋巴细胞的增椎间盘退

3、变的早期抑制退变的发展，促进退变生及功能，抑制巨噬细胞的激活;参与胚胎发的修复，避免由于椎间盘退变所致的一系列临育;参与骨与软骨的形成，影响原癌基因的表床症状，具有极其广阔的应用前景。达等。TGF-p。主要由淋巴细胞和单核细胞椎间盘退变的基因治疗，是将治疗基因通产生，并可受多种因子调节。研究表明，生长过病毒载体(目前常用腺病毒)转导人退变的因子能够增加椎间盘局部细胞外基质的合成。椎间盘细胞，使受体细胞表达相应的基因，并缺乏生长因子或生长因子合成水平低会导致编码产生相应的蛋白质，影响自身及其周围未髓核内蛋白多糖的降解增加，合成减少，蛋白被转导的椎间盘细胞的代谢，从而促进退变椎多糖的

4、绝对量减少，继而引起椎间盘退变is]0间盘的修复。Thompson等证实TGF一R，可以促进体外培随着分子生物学研究的进展，对退变椎间养的犬椎间盘组织中蛋白多糖的合成，而且盘组织中细胞因子的表达有了进一步的认识。TGF-R，对于髓核及过渡区的作用要比对纤在退变椎间盘中，白细胞介素一8(interleukin维环的作用强[6]0HuiW等在对体外培养的一8,IL一8)，肿瘤坏死因子一a(tumornecrosis人关节软骨和牛鼻软骨进行研究证实，TNFfactor-alpha,TNF一。)，白细胞介素一la(in-一?会促进软骨细胞中胶原蛋白的破坏，这一terleukin-lalp

5、ha,IL一1)等细胞因子的n飞R-过程依赖基质金属蛋白酶的参与，而TGF-NA表达增加，在不同程度上促进椎间盘退变P，通过降低胶原酶的表达和分泌以及诱导金的发生与发展，他们都可以作为基因治疗的标靶;;;而生长因子在体内和体外都有明显的促属蛋白酶抑制剂的合成来阻断这一过程一’{。进组织修复的作用，因此，编码生长因子的基这些发现意味着TGF一R。可以用来治疗椎间因以及编码IL一8受体拮抗剂，IL一la受体盘退变。但TGF一R，生物半衰期短(活性的万方数据青海医药杂志2003年第33卷第4期TGF-R:生物半衰期只有2分钟一3分钟)，等报道将脱垂的椎间盘组织细胞进行体外培只能在细胞内

6、发挥短暂的生物效应“川。而养，用携带Lac一Z基因(半乳糖昔酶基因，用对于椎间盘退变这种慢性病，需要持续稳定的来标志基因转导的成功率)的逆转录病毒进行TGF-R，的作用。基因治疗则可以将编码转导，转导率只有15%-45%}"味而在其用逆转录病毒转导体外培养的椎间盘软骨板细胞TGF-R,的基因转导人椎间盘细胞内，被转的研究中，转导率只有1%[13]。这是因为逆转导的椎间盘细胞就可以持续的合成TGF一录病毒只能转染分裂活跃的细胞，而椎间盘细Pi，从而影响其自身及周围未被转导的椎间盘胞是一种高度分化的细胞，分裂缓慢，因而不细胞的代谢，促进退变椎间盘的修复。因此，易被逆转录病毒转染。腺病

7、毒是一种双链目前研究最多的用于椎间盘退变基因治疗的DNA病毒，长36Kb，外源基因插人最大容量治疗基因是编码TGF一pt的基因。是7.5Kb。腺病毒进行基因转导的优点有:2人类TGF一R，的基因定位及特点①腺病毒基因组的结构和功能比较清楚;②重编码人类TGF一R,(hTGF一RI)的基因定组腺病毒在结构上较稳定;③尚未发现人类肿位于19号染色体长臂13区1带(19g13.1),瘤中有腺病毒基因组的整合，腺病毒DNA一含有2745个碱基对，hTGF一R:的cDNA5’端般都在染色体