难治性癫癎临床诊治

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1、难治性癫痫临床诊治重庆医科大学附属第一医院神内科晏勇定义：定义多Bwala(1990)仅管使用大剂量AEDs2-3年仍没有缓解而持续发作的癫痫；Livingston(1991)使用一线AEDs的单药或者多药治疗2年后仍有不能控制的发作称IE。Jual-jensen(1986)发作持续数年，用多药合理治疗（在最大耐受剂量下）后仍有发作者称IE。NIH：使用一切可行方法仍未能有效控制的癫痫。国内暂定：频繁的癫痫发作，至少每月4次以上，应用适当的抗癫痫药物正规治疗且药物血浓度在有效范围内,无严重的药物副作用，至少观察2年，仍不能控制发作

2、且影响日常生活，无进行性中枢神经系统疾病或颅内占位性病变。名称多顽固性癫痫refractoryepilepsy,RE慢性癫痫chronicepilepsy治疗困难性癫痫difficulttotreatepilepsy,DTE持久性癫痫persistentseizure,PS不能控制性癫痫uncontrolledepilepsy,UCE严重癫痫severyepilepsy,SE药物抵抗性癫痫drug-resistantepilepsy,DRE难治性癫痫intractableepilepsy,IE目前还无统一定义。IE不包括诊断错误、

3、治疗不当、依从性差等医源性因素。国内外目前对IE的定义存在诸多不足。某些癫痫和癫痫综合征一旦确诊就是IE，如颞叶癫痫、WS、LGS等。“至少每月4次以上，至少观察2年”等限定也欠恰当。发病率：实际发病率难定。难治性癫痫(intractableepilepsy)约占全部癫痫患者的20％～30％。随着新AEDs应用，IE会随之减少，加上手术和非药物疗法，IE的比例会更小。难治性≠不治之症癫痫是可治疗疾病易发展成难治性癫痫的常见病因1、医源性用药方法不当未按发作类型选用AED,单药或多种药物小剂量合用。BenbadisSR(2003，美

4、国)回顾检查158例特发性GTCs治疗中仅29％选药正确，71％用药不正确，其中大多数转变成耐药性癫痫。病人不依从：药物副作用:因某些AED副作用大，患者不愿服用而服中草药。服药不规则，随意换药、停药，增减药量，漏服，缺乏卫生知识，经济原因等。2、发作类型复杂部分性发作;发作频率高，每日发作数次或多次发生SE;失神发作发展成大发作;3、起始治疗晚4、与疾病有关脑结构损害：皮质发育障碍（DCDs包括神经元异位、皮质发育畸形、半侧脑萎缩、脑穿通畸形、巨脑回、微脑回、双皮质、结节性硬化等）、海马硬化、脑瘤、脑血管畸形、感染、变性疾病等。

5、难治性脑叶癫痫（额叶癫痫、顶叶癫痫、枕叶癫痫等）；某些癫痫类型：颞叶内侧癫痫、婴儿期严重癫痫性脑病某些症状性癫痫和癫痫综合征肿瘤,AVM,脑外伤,脑炎,婴儿痉挛(WestSyndrome)、LGS、Rasmussen综合征等5、遺传异常染色体异常、基因病变;6、耐药先天性耐药:从起病之时就已存在耐药，对所有的AEDs治疗均无反应，任何AEDs均不能控制发作，多见于多药耐药基因(MDR)过度表达，或癫痫综合征。后天获得性耐药：病程初期多对AEDs治疗有良好反应，经过数月、几年甚至十多年后逐渐发展成耐药性癫痫，尤其是儿童期发病的癫痫患

6、者发展至耐药性癫痫的时间会更长。癫痫发作和AEDs使用不当两种因素均可诱导耐药的发生。形成癫痫耐药过程中患者病情常有波动，耐药现象忽重忽轻甚或停止，或出现短暂可逆的耐药现象，或经AEDs治疗后发作停止。代谢性耐药：相同剂量下血药浓度逐渐降低；药物生物半衰期缩短；曲线下面积下降；发作增加副作用减少；增加剂量可再获疗效。CBZ、BZD功能性耐药(MDR异常表达）PHT:10-15%;PB,PRM,VPA等再发耐药：运用一种或多种AEDs治疗后患者癫痫发作得到控制，但停药数月或数年后癫痫再发。此中大部分患者通过服用以往有效的AEDs后癫

7、痫发作又可获得控制，而少部分患者使用多种AEDs的单药或联合用药后均不能控制发作。GABAA受体亚基结构或表达改变能引起BZDs类和其他GABAA受体介导的AEDs的效应发生变化造成耐药。ABC超家族转运体分为ABCA－ABCG亚型，P-糖蛋白(Pgp)属于ABCB1型，多药抗药性相关蛋白(MRP1－7)属于ABCC1、C2和C5等亚型。MRP1是一种具有能量依赖的“药泵”功能，能将一大类细胞毒性药物泵出细胞外或导致药物在细胞内重新分布，使达到靶点的药物浓度降低，导致肿瘤细胞对该药物的耐受性。MRP1是一种有机阴离子转运蛋白，其转

8、运底物为有机阳离子、及与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸脂、硫酸酯结合的中性药物和其他少数药物。在肿瘤患者呈高表达。谷胱甘肽S转移酶(GST-π)在肿瘤组织中通过催化方式降解药物而减弱化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用导致耐药，在肿瘤患者呈高表达。Tishler对1