病理生理学第十章

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1、第十章缺血－再灌注损伤缺血－再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)或称再灌注损伤，是指组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重、器官功能进一步恶化的综合征。缺血-再灌注损伤早已为临床观察和动物实验所证实。如有些休克病人经过早期复苏，在血流动力学和血氧供应恢复后，反见组织细胞损伤加重、脏器功能进一步降低；动物实验亦发现，缺血（血流量降至正常的20％）3小时后再灌注1小时所造成的组织损伤，比同样条件下单纯缺血4小时的结果严重得多。缺血－再灌注损伤是当今医学研究中活跃的领域。自19

2、60年Jennings446首次提出心肌再灌注损伤以来，临床医生陆续发现在休克治疗、心肺复苏、心脑血管栓塞再通、器官移植时均会发生缺血－再灌注损伤。防治缺血－再灌注损伤直接关系到疾病的治疗效果。因此，对缺血－再灌注损伤机制的阐明具有重要的理论和实际意义。第一节缺血-再灌注损伤的原因和影响因素一、原因凡能引起血流重新恢复而导致组织损伤的因素都有可能成为再灌注损伤的发生原因，常见的有：1.组织器官缺血后恢复血液供应，如休克时微循环的再灌注、冠状动脉痉挛的解除等。2.一些新的医疗技术的应用，如动脉搭桥术、心脑梗塞时的溶栓疗法等。3.心脏

3、外科体外循环后重新恢复血流供应。4.其他，如断肢再植、器官移植等。二、影响因素缺血再灌注后是否发生再灌注损伤与下列因素有关1.缺血时间446缺血时间长短与再灌注损伤的发生与否有关，在组织器官所能耐受的缺血时间内予以再灌注，可使其功能恢复，一般不引起再灌注损伤；而缺血时间过长使组织细胞坏死也没有再灌注损伤发生的基础。1.侧枝循环缺血后容易形成侧枝循环的组织，不易发生再灌注损伤。2.对氧的需求程度对氧需求高的组织器官，因氧易接受电子使氧自由基产生增多，故容易发生再灌注损伤。3.电解质浓度实验证明：高钾、高镁对再灌注损伤有保护作用，而钠

4、、钙增多可诱发再灌注损伤。第二节缺血-再灌注损伤的发生机制缺血与再灌注损伤是两个不同的病理过程，同时二者又密切相关。缺血性损伤是再灌注损伤发生、发展的基础。在缺血期，缺血、缺氧导致①ATP合成减少；②分解代谢产物，尤其是嘌呤碱及细胞内酸性代谢产物增多。在此基础上，再灌注后由于恢复供氧产生自由基，并由于钙离子超载及炎症反应等原因引发再灌注损伤。目前认为，缺血－再灌注损伤的发生机制主要与以下三个方面的因素有关。446一、自由基生成增多及其损害作用㈠自由基的概念及分类自由基(freeradical,FR)是指外层轨道上有未配对电子的原子

5、、原子团或分子的总称。因其含有未配对的电子，故化学性质非常活泼，极易与其生成部位的其他物质发生反应，而这种反应的最大特点是以连锁反应的形式进行。1.氧自由基(oxygenfreeradical,OFR)在生理和病理情况下，机体内有多种自由基产生，其中最为重要的是由氧诱发产生的自由基，即氧自由基。氧自由基包括：超氧阴离子（O·2）、羟自由基(·OH)、单线态氧（1O2）。其中，O·2是其它氧自由基产生的基础。催化产生O·2的酶系统，包括NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶和P450细胞色素单加氧酶等。生成的O·2可自发歧化或在超氧化物歧化

6、酶(superoxidedismutase，SOD)的作用下生成非自由基的过氧化氢(H2O2)。O·2和H2O2相互作用产生·OH，该反应被称为Haber-Weiss反应，能被铁离子所加速。由铁离子催化的Haber-Weiss反应称为Fenton反应，可产生·OH。446H2O2还能与Cl-在髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）的催化下生成次氯酸（HOCL），后者能与O2反应生成·OH。H2O2可被过氧化氢酶(catalase，CAT)或谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase，GSH-PX

7、)所清除。1.一氧化氮（NO）NO是精氨酸在一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase,NOS)的催化下产生的。单核巨噬细胞、中性粒细胞中的NOS是诱导型的，缺血－再灌注损伤时，白细胞被激活后NOS的活性增强，可大量产生NO；NO有一个不配对电子，故实质上是一种气体自由基。它能与氧自由基反应，产生多种毒性代谢产物。如NO与O2反应产生一种氧化性更强的自由基：过氧亚硝酸根（peroxynitrite,ONOO-）,ONOO-很稳定，能扩散到邻近细胞造成强烈的细胞损伤。ONOO-在生理pH条件下易于质子化生成过氧亚硝酸（pe

8、roxynitrousacid,ONOOH），它不稳定，能释放出·OH和NO2或经历分子内的重排产生NO3。4463.脂性自由基是氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，如烷自由基（L.）、烷氧自由基（LO.）、烷过氧自由基（LOO.）