第十章缺血-在灌注损伤_病理生理学课件

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1、缺血-再灌注损伤Ischemia-reperfusioninjury血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象缺血后再灌注不能使组织、器官功能恢复加重组织、器官的功能障碍和结构损伤概念研究历史1955年Sewell首次报道再灌注损伤现象---结扎狗冠状动脉后，如果突然解除结扎恢复血流，部分动物立即发生心室纤维颤动而死亡；1960年Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念，证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死，包括爆发性水肿、组织结构崩解、收缩带形成和线粒体内磷酸钙颗粒形成；1968年Ames率先报道脑缺血再灌注损伤；197

2、2年Flore率先报道肾缺血再灌注损伤；1978年Modry率先报道肺缺血再灌注损伤；1981年Greenberg率先报道肠缺血再灌注损伤氧反常钙反常pH反常低氧/缺氧正常氧供无钙含钙损伤加重酸中毒纠正酸中毒组织器官缺血后恢复血液供应休克时微循环的疏通冠脉痉挛缓解心脑肺复苏术后动脉搭桥溶栓疗法PTCA体外循环器官移植断肢再植原因影响因素缺血时间侧支循环需氧程度再灌注条件低压、低温、低pH、低钠、低钙缺血-再灌注损伤的发生机制活性氧的作用钙超载白细胞的作用高能磷酸化合物（ATP）生成障碍自由基概念类型外层轨道上含有单个不配对电子的

3、原子、原子团和分子的总称氧自由基：O2··OH脂性自由基：L·LO·LOO·其它：NO特点链式反应O2O2··OHH2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2O氧自由基：由氧诱发的自由基O2•的生成---其它自由基生成的基础活性氧（reactiveoxygenspecies）:一类由氧形成的、化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质，包括氧自由基和非氧自由基的物质，如HOCL、H2O2、NO、ONOO-等歧化反应Fenton反应O2.H2O2黄嘌呤氧化酶NADPH氧化酶P450O2SODFe2+.OHONOO-+H+NOO+

4、精氨酸NONOS过氧化氢酶髓过氧化物酶过氧化物酶2H2OH2O22H2OHOCLO2'OHO2.活性氧的清除SOD2O.2+2H+H2O2+O2Catalase2H2O2O2+2H2OGSH-PX2GSH+H2O2GSSG+2H2OL-H+.OHH2O+L.L.+O2L-OO.L-OO.+L-HL-OOH+L.2LOOHL-OO.+L-O.+H2O脂质自由基：氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物脂质过氧化链式反应活性氧生成增多的机制线粒体功能障碍通过黄嘌呤氧化酶途径形成增多白细胞呼吸爆发儿茶酚胺的自身氧化iNOS表

5、达增加体内清除活性氧的能力下降线粒体功能受损使活性氧增多细胞色素氧化酶系统功能失调缺血后ATP的产生Ca2+进入线粒体活性氧ATP→ADP→AMP缺血期再灌注期腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤＋O2·＋H2O2O2O2黄嘌呤氧化酶尿酸+O2·＋H2O2·OHCa2+黄嘌呤氧化酶途径产生活性氧白细胞激活产生活性氧花生四烯酸代谢产物蛋白片段激活趋化白细胞释放促炎细胞因子脂质炎症介质炎症趋化因子呼吸爆发活性氧NADPH氧化酶NADH氧化酶儿茶酚胺的自身氧化iNOS表达增加缺血-再灌注交感-肾上腺髓质系统兴奋

6、分泌大量儿茶酚胺自氧化O2•缺血-再灌注白细胞活化iNOS表达上调NO大量生成ONOO-HOONO·OH抗氧化防御系统抗氧化剂脂溶性：VE、-胡萝卜素、辅酶Q、固醇类激素水溶性：VC、谷胱甘肽、尿酸、色氨酸代谢产物蛋白性：铜蓝蛋白、清蛋白结合的胆红素抗氧化酶SOD：CuZnSOD、MnSOD过氧化氢酶(CAT)过氧化物酶(GSH-PX)体内清除活性氧能力下降多价不饱和脂肪酸过氧化损伤生物膜蛋白质失活DNA损伤细胞间基质破坏活性氧在缺血-再灌注损伤中的作用膜脂质过氧化破坏膜的正常结构、流动性和通透性间接抑制膜蛋白的功能促进自由基

7、及其它生物活性物质生成Ca2+通透性增高，钙超载ATP生成减少活性氧对蛋白质的破坏作用蛋白质聚合、肽链断裂蛋白质变性、功能丧失酶活性改变跨膜糖蛋白膜表面蛋白-SHSH-CH3-S-磷脂蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛活性氧对DNA的损伤碱基羟化/DNA断裂染色体畸变/细胞死亡活性氧破坏细胞间基质透明质酸酶降解胶原蛋白交联钙超载（calciumoverload）Ca2＋在细胞内大量积聚。细胞内Ca2＋浓度与细胞损

8、伤程度成正相关正常[Ca2＋]i为100nM,[Ca2＋]e为2mM；游离[Ca2＋]i仅为总[Ca2＋]i的0.005%钙超载可引起组织器官严重的结构与功能障碍细胞内Ca2+的调节进入胞浆的途径：钙通道质膜钙通道电压依赖性钙通道（VOC）受体操纵性钙通道（RO