FOXN3在急性髓系白血病中的表达及其临床意义的探讨

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1、分类号：R551.3单位代码：10159密级：公开学号：201520211硕士学位论文（临床医学科学学位研究生）中文题目：FOXN3在急性髓系白血病中的表达及其临床意义的探讨英文题目：ExpressionofFOXN3inacutemyeloidleukemiaanditsclinicalsignificance论文作者：何航指导教师：李艳教授学科专业：内科学完成时间：2017年12月1中国医科大学硕士学位论文FOXN3在急性髓系白血病中的表达及其临床意义的探讨ExpressionofFOXN3inacutemyeloidleukemiaanditsclinicals

2、ignificance论文作者何航指导教师李艳教授申请学位医学硕士培养单位第一临床学院一级学科临床医学二级学科内科学研究方向白血病的发病机制论文起止时间2016年6月—2017年12月论文完成时间2017年12月中国医科大学（辽宁）2017年12月中国医科大学硕士学位论文·中文论著摘要·FOXN3在急性髓系白血病中的表达及其临床意义的探讨摘要目的：急性白血病是起源于造血干祖细胞的恶性血液系统肿瘤，拥有较高的病死率。依据急性白血病的分型诊断标准（简称FAB分型）来讲，以当今社会的医疗水平，仅有急性早幼粒细胞型白血病（AcutePromyelocyticLeukemia,

3、APL）能够通过三氧化二砷与维甲酸双诱导治疗的方法能够达到临床治愈，其余类型白血病除外骨髓移植结合规范化疗，尚没有治愈的方法。虽然近年来，急性白血病的五年生存率逐年提高，但急性白血病仍旧是儿童和青少年死亡的第一和第二位病因。鉴于该病的恶性程度较高，而且治疗效果较差，医疗界对于急性白血病的病因及其发病机制的深入探索显得尤为迫切。Forkhead（FOX）蛋白家族自被发现起，其能调控多种细胞生物学行为的功能就已被明确，包括细胞的增殖与分化、DNA的损伤和修复以及细胞代谢等。FOXN3（ForkheadN3）蛋白是FOX蛋白家族中的一种亚型，该蛋白在肝、肺、肾、骨髓等重要脏

4、器中均有广泛表达。近年来，FOXN3蛋白的多种病理生理功能被广泛关注。据报道，FOXN3对非洲蟾蜍的颅面和眼睛的生长发育起关键的调控作用，且FOXN3的基因失活能够影响小鼠生长发育迟缓和颜面部多个器官的发育缺陷，同时增加小鼠胚胎死亡率以及出生后的致死率。细胞水平上，在酵母中FOXN3被首次发现充当检查点抑制因子的角色，能够调控E2F5、PIM2、ZHX1等多种转录因子和癌基因生物学行为，而且FOXN3在果蝇睾丸中发现有存在转录激活作用。近年来，在多种恶性肿瘤组织中发现FOXN3存在表达失调，但它的具体作用机制仍有待研究。在前期研究中，我科学者采用高分辨率aCGH技术对

5、24例急性髓系白血病M5患者的基因组进行扫描，发现其中有2例患者伴有累及FOXN3基因的14号染色体缺失。FOXN3在急性白血病患者中的异常表达，我们是否可以假设，FOXN3作为抑癌基因在急性白血病中充当着重要的角色？这为我们探讨FOXN3在白血病的发生及发展中存在的病理生理功能提供了契机。我们将分别在AML患者和AML细胞系中共同探讨FOXN3的表达，以及FOXN3促进白血病发I中国医科大学硕士学位论文病可能存在的机制性研究。方法：1.选取急性髓系白血病患者与正常健康人检查后剩余骨髓标本，通过RT-PCR方法检测FOXN3的mRNA表达水平；并探讨FOXN3与患者临

6、床病理资料的关系；2.培养急性髓系白血病细胞系，分别提取细胞系RNA与蛋白，通过RT-PCR和Westernblot方法验证FOXN3表达水平是否与患者中表达水平一致；3.在FOXN3表达相对较低的白血病细胞系中转染FOXN3过表达病毒，利用CCK-8、流式细胞术，探讨过表达FOXN3基因后白血病细胞系的细胞增值、凋亡和细胞周期的变化。结果：1.FOXN3在AML患者的骨髓和细胞系中的mRNA表达水平均明显减低。体外实验中，FOXN3在AML细胞系中的蛋白水平与患者相一致。2.FOXN3的表达水平与AML患者的预后相关。3.CCK-8法检测细胞增殖活性结果示，过表达F

7、OXN3基因后，白血病细胞增殖活性减低；PI染色后行流式细胞术检测细胞周期结果示，过表达FOXN3基因后，白血病细胞存在周期（S期）阻滞；Annexin-VPE/7-AAD染色后行流式细胞术检测细胞凋亡结果示，过表达FOXN3基因后，细胞凋亡率明显增加。结论：FOXN3蛋白在急性髓系白血病患者及白血病细胞系中均表达减低，根据该结论我们可以认为，FOXN3蛋白可能作为急性髓系白血病的一种新型抑癌基因。FOXN3的表达水平与患者的白细胞计数呈负相关性，而高白细胞计数是急性白血病已知危险因素之一，所以FOXN3的表达水平可能与白血病患者的预后相关。我们在A