医药学医学毕业论文 细胞信号转导、dna聚合酶与体细胞基因突变

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1、湖南师范大学本科毕业论文考籍号：XXXXXXXXX姓名：XXX专业：医药学医学论文题目：细胞信号转导、DNA聚合酶与体细胞基因突变指导老师：XXX二〇一一年十二月十日关键词：细胞信号转导DNA聚合酶体细胞基因突变　　体细胞基因突变并不一定是DNA损伤的结果，新发现的“致突变性”DNA聚合酶与细胞信号转导与突变形成密切相关。体细胞基因突变可能并非只与肿瘤形成有关。　　一、基因突变并非全直接由DNA损伤触发　　B淋巴细胞成熟过程中在免疫球蛋白基因经常发生突变(somatichypermutation)，

2、由外界抗原通过膜受体(表面免疫球蛋白)驱动，突变率高达10-3bp/代，为体细胞突变率的约一百万倍。它的发生是转录依存性的；由反式元件激活或定标；可通过模板或非模板机制形成；用基因剔除技术在已知的DNA重组、修复和复制基因另未找到与其发生有关的基因；两个错配修复基因Pms2和Msh2反而参与超突变的“固定”。新鉴定的“致突变性”DNA聚合酶(Pol)可能是其形成的候选因素。　　α粒子辐射的旁观者效应和低通量α粒子的局部胞浆辐照可诱发核内基因的突变。诱发核基因突变的机制仍不明，虽胞浆自由氧离子增高。　

3、　在哺乳细胞由环境化学致癌物/致突变物也可在未直接受攻击的碱基部分诱发突变(非定标性突变)，机制不明。　　二、新发现的与突变相关的DNA聚合酶(Pol)可能导致DNA复制保真度的下降而参与突变形成　　除人细胞中已知的5种Pol，Pol-α、β、γ、δ、ε，Pol-α、β的复制保真度很低。可能在遗传不稳定形成中有作用。近两年来，据原核和低等真核细胞复制后修复(PRR)途径的研究成果，在人细胞中克隆了5个新的Pol:Polζ、η、θ、ι和Rev1编码蛋白。　　大肠杆菌SOS反应中的非定标性突变的发生与d

4、inB基因有关。DinB蛋白的Pol活性(PolⅣ)，无3’→5’校读功能。高表达时，可导致非定标性突变的明显升高达上千倍。于无损伤模板掺入错误率达10-3～10-4；大肠杆菌的跨损伤DNA合成依赖于UmuD’2C复合体，其中介的途径通常是易误性的，它的突变引起诱发突变频率的抑制。UmuD’2C复合体也具有Pol活性(称为PolV)。它在损伤或未损伤DNA模板皆表现为高度易误性，能有效地跨越DNA上的无碱基部位(abasicsite)并优先插入一个腺嘌呤。　　酿酒酵母PRR途径有三个独立旁路(一个易

5、误，两个无误)。基因REV1、REV3和REV7与易误性旁路有关。其中Rev3和Rev7蛋白构成Polζ：Rev1蛋白为一具有DNA模板指导的dCMP转移酶活性，因此也是一种Pol。在芽生酵母中的两条无误PRR途径依赖RAD5和RAD30基因。RAD30基因与大肠杆菌的DinB和UmuC和酿酒酵母中的Rev1基因同源。它可在DNA合成时在嘧啶二聚体的对面正确掺入两个腺嘌呤。它是一个保真度很低的Pol，其掺入差错率高达10-2到10-3。　　这些与突变形成密切相关的Pol在人细胞中都找到了相应的同源物

6、因，与酵母中的REV3同源的hREV3编码的Polζ以及与Rev1同源的基因；与大肠杆菌中的DinB和酵母RAD30同源的hDinB基因编码Polθ；与大肠杆菌UmuC和酵母RAD30同源的hRAD30基因编码Polη、另一与酵母RAD30同源的hRAD30B编码的Polι。已证明着色性干皮病变型(XPV)系Po1η的突变所致。这些新发现的Pol，可能与诱发的细胞遗传不稳定的形成有关。我们证明用反义核酸技术阻断Polζ表达的细胞系MNNG诱发的非定标性突变的频率减低。　　三、化学性DNA损伤剂诱发的

7、以细胞遗传不稳定为特征的应激反应依存于基因表达改变　　由环境致突变性理化因子可诱发细胞遗传不稳定发生，其机制不明，但都认为通过基因外机制(epigeneticmechanism)。短寿单功能基团烷化剂可引起细胞基因组DNA不稳定，表现为迟发型非定标性突变。ActinomycinD可抑制其形成，可见为基因表达依赖性的。已分离到两个基因片段，它们所代表的基因可分别抑制或促进非定标性突变的发生。这些细胞的错配识别蛋白和修复含G*T错配碱基的寡核苷酸链的能力正常，但DNA复制的保真度明显降低。并伴有Polβ

8、表达明显升高(Polα、γ、δ和拓扑异构酶Ⅱ的表达无变化)。新发现的Pol是否与之有关，显然非常值得追究。　　四、DNA损伤剂诱发细胞信号转录途径的激活　　理化性DNA损伤剂除可引起起源于DNA损伤的信号通路(真核细胞有一共有保守途径，在酵母通过Rad3、MEC1蛋白，在哺乳类细胞通过DNA-PK、ATM蛋白，继而通过TP53和c-Ab1蛋白)。但这并非DNA损伤剂诱发细胞反应的全部。UV线照射后的细胞有Src家族TK活性增高、Ha-Ras激活和MAPKKK家族Raf