医药学临床医学毕业论文 心血管疾病细胞凋亡研究的现状与意义

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1、湖南师范大学本科毕业论文考籍号：XXXXXXXXX姓名：XXX专业：医药学临床医学论文题目：心血管疾病细胞凋亡研究的现状与意义指导老师：XXX二〇一一年十二月十日　　近年，细胞凋亡的研究不断各学科渗透，心血管领域也不例外。业已证实，人类血管内皮、平滑肌和心肌细胞在各种刺激因子的诱导下同样存在凋亡现象，这些凋亡细胞参与了致病的病理变化过程，是多种心血管病发生与演变的细胞学基础。　　1心血管细胞凋亡研究的概况　　心血管细胞主要由血管内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞组成。其结构和功能状态相当程度上决定了心血管功能状态。有证据充分表明，凋亡现象

2、伴随于心血管细胞增殖、分化、发育和成熟过程，内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞普遍存在凋亡现象。　　1．1血管内皮细胞凋亡　　有学者于70年代末，曾在冠心病模型中发现血循环的内皮细胞呈固缩样死亡，其后对高血压的研究又证实了这一点。1990年，Araki等[1,2]用电镜方法观察到无血清培养的人脐带静脉内皮细胞呈凋亡的典型形态学变化，即胞浆浓集和核固缩。1991年，Robaye等[3]用琼脂凝胶电泳方法也证明了培养的内皮细胞产生凋亡时的特征性的DNA梯状（Ladder）现象。随后大量体外研究表明：肿瘤坏死因子（TNF）、高浓度葡萄糖、射线的

3、干预均可使培养的内皮细胞出现凋亡现象，电镜下呈现细胞体积缩小，细胞核沿核膜内侧边缘开始固缩，电子密度升高，可见凋亡小体；DNA凝胶电泳或流式细胞仪法检出DNA碎片[4-6]。同样，在体的内皮细胞也存在凋亡现象。Kockx等[7]对一组用大隐静脉移植物再狭窄的闰人进行研究，发现再狭窄的大隐静脉内皮细胞结构明显异常，体积缩小，细胞间连接变宽，胞核浓缩，提示凋亡改变。引入特异原位杂交技术—TdT介导的dUTP切口末端标记法(TUNEL)，进一步证明了这种形态改变系内皮细胞发生凋亡。此后，对同种移植、冠心病和正常的冠状动脉以及Goldblat

4、t高血压模型的研究均获取了内皮细胞凋亡的证据[8,9]。　　1．2平滑肌细胞凋亡　　1985年，Thorball[10]动态观察了小鼠细小动脉生长期间的细胞演变和生理性死亡，电镜下发现平滑肌细胞顺序性地出现核小体解聚，细胞核和细胞浆固缩，最后形成碎片被巨噬细胞吞噬。这从形态特征上初步揭示了平滑肌细胞的凋亡现象。1994年，Bjorkerud[11]在模拟血管壁的椭圆体表面，证实了培养的贴壁聚集生长的人类平滑肌细胞呈现自发性凋亡特征，但培养的单层细胞发生的机率相对较少。此后，资料表明氧自由基、氧化的低密度脂蛋白和细胞因子等许多因素可诱导

5、培养的平滑肌细胞凋亡[12～14]。平滑肌细胞凋亡见于多种血管疾病的病理过程，形态学和免疫组化标记法已经揭示人类正常冠状动脉的平滑肌细胞有凋亡存在，而冠脉搭桥的大隐静脉植体、高血压病、动脉粥样硬化和再狭窄病灶的平滑肌细胞凋亡异常增加。最近还发现，球囊扩张损伤能迅速促发血管中层平滑肌细胞凋亡[7，15～17]。　　1．3心肌细胞凋亡　　心肌细胞凋亡的研究起步稍晚，其因有三：凋亡过程暂不易发现（持续约1～3小时）；方法学限制；低估凋亡在心脏病中的作用。1989年，Nepomniashchikh等[18]观察饥饿性心肌萎缩超微结构时发现，心

6、肌细胞结构蛋白合成降低，细胞数减少，但不伴细胞核相应成比例地减少，由此初步提出饥饿性心肌萎缩是由细胞凋亡所致。1994年,Gottlieb和Kawano等[19,20]采用电镜结合DNA凝胶电泳方法才取得了心肌细胞凋亡的直接证据。前者揭示再灌注损伤诱发兔心肌细胞凋亡，后者证实心肌炎患者伴发心肌细胞凋亡，后者证实心肌炎患者伴发心肌细胞凋亡。Tanaka等[21]培养的乳鼠心肌细胞中，也证明了凋亡的存在。由于方法学的进步和凋亡的研究深入，已在多种心脏病中发现心肌细胞凋亡的病理作用。资料显示：自发性高血压小鼠(SHR)心脏损害与凋亡有关；晚

7、期由肥厚心脏转向心力衰竭为心肌细胞凋亡所致；急性心梗除坏死外，梗塞早期和再灌注损伤也诱发凋亡；心肌细胞凋亡同样见于移植的心脏和右室发育不良性心肌病[22,23]。　　2心血管细胞凋亡的刺激因子　　细胞凋亡不仅由特定基因控制，还受细胞周围的刺激信号所诱导或抑制。外源性因子可经过一定通路发挥刺激效应。已经发现，心血管细胞凋亡的影响因子很多，可以是生理性的或病理性的，也可以是促发性的或抑制性的。目前按性质可分为（1）物理性：机械性-血流剪切应力（shearstress）、心脏压力或容量负荷过重、经皮球囊导管扩张、血管堵塞；紫外线、放射线；细

8、胞外基质。（2）化学性：缺血缺氧、化学物质或代谢产物如芥子气、胆固醇和雌激素氧化代谢物；药物如自由基清除剂。（3）生物性：生物毒素——细菌内毒素、蛇毒；异常免疫反应如异种血清心脏移植排斥反应；生物活性物质——自由基、热休