心血管疾病细胞凋亡研究的现状与意义

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1、心血管疾病细胞凋亡研究的现状与意义　　近年，细胞凋亡的研究不断各学科渗透，心血管领域也不例外。业已证实，人类血管内皮、平滑肌和心肌细胞在各种刺激因子的诱导下同样存在凋亡现象，这些凋亡细胞参与了致病的病理变化过程，是多种心血管病发生与演变的细胞学基础。　　1心血管细胞凋亡研究的概况　　心血管细胞主要由血管内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞组成。其结构和功能状态相当程度上决定了心血管功能状态。有证据充分表明，凋亡现象伴随于心血管细胞增殖、分化、发育和成熟过程，内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞普遍存在凋亡现象。　　1．1血管内皮细胞凋亡　　有学者

2、于70年代末，曾在冠心病模型中发现血循环的内皮细胞呈固缩样死亡，其后对高血压的研究又证实了这一点。1990年，Araki等[1,2]用电镜方法观察到无血清培养的人脐带静脉内皮细胞呈凋亡的典型形态学变化，即胞浆浓集和核固缩。1991年，Robaye等[3]用琼脂凝胶电泳方法也证明了培养的内皮细胞产生凋亡时的特征性的DNA梯状（Ladder）现象。随后大量体外研究表明：肿瘤坏死因子（TNF）、高浓度葡萄糖、射线的干预均可使培养的内皮细胞出现凋亡现象，电镜下呈现细胞体积缩小，细胞核沿核膜内侧边缘开始固缩，电子密度升高，可见凋亡小体；DNA凝

3、胶电泳或流式细胞仪法检出DNA碎片[4-6]。同样，在体的内皮细胞也存在凋亡现象。Kockx等[7]对一组用大隐静脉移植物再狭窄的闰人进行研究，发现再狭窄的大隐静脉内皮细胞结构明显异常，体积缩小，细胞间连接变宽，胞核浓缩，提示凋亡改变。引入特异原位杂交技术—TdT介导的dUTP切口末端标记法(TUNEL)，进一步证明了这种形态改变系内皮细胞发生凋亡。此后，对同种移植、冠心病和正常的冠状动脉以及Goldblatt高血压模型的研究均获取了内皮细胞凋亡的证据[8,9]。　　1．2平滑肌细胞凋亡　　1985年，Thorball[10]动态观察

4、了小鼠细小动脉生长期间的细胞演变和生理性死亡，电镜下发现平滑肌细胞顺序性地出现核小体解聚，细胞核和细胞浆固缩，最后形成碎片被巨噬细胞吞噬。这从形态特征上初步揭示了平滑肌细胞的凋亡现象。1994年，Bjorkerud[11]在模拟血管壁的椭圆体表面，证实了培养的贴壁聚集生长的人类平滑肌细胞呈现自发性凋亡特征，但培养的单层细胞发生的机率相对较少。此后，资料表明氧自由基、氧化的低密度脂蛋白和细胞因子等许多因素可诱导培养的平滑肌细胞凋亡[12～14]。平滑肌细胞凋亡见于多种血管疾病的病理过程，形态学和免疫组化标记法已经揭示人类正常冠状动脉的平

5、滑肌细胞有凋亡存在，而冠脉搭桥的大隐静脉植体、高血压病、动脉粥样硬化和再狭窄病灶的平滑肌细胞凋亡异常增加。最近还发现，球囊扩张损伤能迅速促发血管中层平滑肌细胞凋亡[7，15～17]。　　1．3心肌细胞凋亡　　心肌细胞凋亡的研究起步稍晚，其因有三：凋亡过程暂不易发现（持续约1～3小时）；方法学限制；低估凋亡在心脏病中的作用。1989年，Nepomniashchikh等[18]观察饥饿性心肌萎缩超微结构时发现，心肌细胞结构蛋白合成降低，细胞数减少，但不伴细胞核相应成比例地减少，由此初步提出饥饿性心肌萎缩是由细胞凋亡所致。1994年,Got

6、tlieb和Kaation）和重塑（remodeling）作用，比如个体出生后，凋亡机制参与血管的重塑，参与窦房结组织由胎儿型向成人型转变。高血压靶器细胞的构成变化即重塑过程也有凋亡的存在。第三，一定条件下对组织损伤的修复有促进作用。损伤时血管内皮细胞凋亡相对下调，这意味着增生增加，有益于组织的修复[9,15,17,22,25]。　　然而，细胞凋亡的异常又带来严重危害。第一，凋亡异常增加：在急性心梗的早期和再灌注期，发现有大量的凋亡细胞，加重对心肌的破坏；扩张性心肌病、心律失常、主动脉瘤等疾病则证明凋亡现象明显活跃，导致组织细胞构成失

7、常。第二，正常的凋亡受到抑制或相对抑制（表现为细胞增生过度）：动脉粥样硬化、高血压和再狭窄等血管平滑肌细胞增生程度超过凋亡的平衡，从而促成疾病的发生。　　细胞凋亡致病的方式多种多样。首先，对无再生能力成熟的心肌细胞而言，发病主要取决于凋亡破坏的方式与范围。其次，对有再生能力的平滑肌和内皮细胞而言，发病既取决于凋亡的破坏，又取决于与细胞增殖的平衡。最后，细胞凋亡后的继发性致病作用。实验表明，血管内皮细胞凋亡具有促凝作用，能促发和加重动脉粥样硬化病变；高血压病则因凋亡血管重塑，使血管变得僵硬，压力负荷增加，高血压恶化的同时又促使心功能不全

8、。　　显然，细胞凋亡现象为认识心血管疾病展示了新视野，有着重要的理论价值和临床意义。　　参考