no与心血管疾病细胞凋亡

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1、NO与心血管疾病细胞凋亡NO与心血管疾病细胞凋亡NO与心血管疾病细胞凋亡NO与心血管疾病细胞凋亡NO与心血管疾病细胞凋亡NO与心血管疾病细胞凋亡第21卷第5期2001年10月国外医学?生理,痨理科学与临床分册Medical煳sec毗EI】.1I,i●.盯andClinicalMd21,No.5Oct2∞lNO与心血管疾病细胞凋亡穆军升综述朱洪生审技(上海第二医科大学附属仁济医院胸心外科,上海200001)摘要:NO是重要生轴活性物质,介导着心肌,血管平滑肌,巨噬细胞,血管内皮细胞等程序性死亡与疆亡,与心血管疾病有密

2、切的关系.井对NO与心血管疾病细胞谓亡的机制和日茸研究方向覆存在问题进行了文献综述.美t词:心血管痰稿;细胞凋亡;一氧化氟中围分类号:B364;R54文赫标识码:A文章编号:1001.1773{2001)∞.0389-03RO是心血管系统最关键的信号分子.心血管内皮细胞产生的NO通过细胞膜迅速传递到血管平滑肌细胞,使平滑肌松弛,动脉血管扩张,从而调节血压和血流分布.RO除有生理信使的一面外,也有病理毒性的另一面,如果其生成不足或过量,可以引起心血管系统疾病.这与RO介导细胞凋亡的特性有一定的关系.捅亡与缺血,特发性

3、扩张性心脏病,心肌梗死后细胞死亡,节律性右室发育异常,长O个综合征及其他传导系统紊乱,动脉粥样硬化,移植动脉病变等都有关系J.在心脏发育过程中,有步骤的细胞死亡对室间隔,心瓣膜和血管结构都有重要性.捅亡过量或不足都易致先心病,心脏传导组织的过量凋亡可能与心脏阻滞病理有关,然而不充分的凋亡造成附带性房室传导通路如Wolff-Parkimon.white综合征.在心脏诱发凋亡的因素有:炎症细胞因子,氧自由基,RO,缺氧,再灌注损伤,生长因子,机械牵拉,细胞内钙浓度升高等.刺激因子很多,其共性是不直接引起细胞捅亡,而可能

4、通过一定的信号转导方式激活生存或死亡相关基因,由此控制心血管细胞的凋亡L2J.1RO诱导细胞凋亡的机制RO能诱导死亡受体(Fas),这种作用可被血管紧张素Ⅱ(An)阻止,而Fas的激活将导致神经鞘脂酶的激活,分解神经鞘脂成为酰基神经鞘氨醇;后者激活~(tcg家族蛋白激酶),从而导致胞内蛋白退变.C~pase是一类对天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶,在其活性中心含有半胱氨酸,可特异性地剪切肽链上天冬氨酸后面的位点,其大致分为:启动型和执行型如细胞色素C与捅亡蛋白酶激活因子1(Apaf-1)结合,激活easpa~9(启动型

5、),再激活cas3(执行型),cas3剪切蛋白后,此蛋白质配体蛋白(一种核酸内切酶)进人细胞核内,开始降解DNA链.但是Bc1.2可直接与Aa1结合,使caspase无法激活,捅亡抑制因子(IAP$)与caspase结合也使其失活;另一种与IAP$同探性的生存蛋白(survivin)也有e.aspase抑制作用It].Caspase在细胞凋亡中起着重要作用.总之,BcL2使caspase失活,可阻止捅亡;Bax和Bc1.2形成异联二聚体,使Bel-2失活,加速捅亡L2:RO能与Bcl_2家族蛋白81蛋白肿瘤抑制基因

6、p53相互作用,从而激活耻Ise.NO主要也是通过p53诱导细胞凋亡.NO还能直接亚酰基化作用阻止cas]pase的作用,如caspaBe.3(CPP32)中caspase的失活就是由于亚硝基化作用所致0J.2NO与心肌细胞凋亡心肌细胞捅亡与心肌缺血再灌注损伤的关系早已引起人们的关注.心肌缺血再灌注过程导致心肌细胞坏死,也可导致心肌细胞捅亡.心肌再灌注虽然恢复了血流,但是同时也可能加速了受损心肌细胞的凋亡过程.在心脏移植排斥反应中,心肌细胞凋亡也逐渐被发现和研究..f~boles等证实在动物心脏移植排斥反应中,移植

7、3天后,出现大量凋亡心肌细胞.iNOSmRNA表达蛋白及酶活性与心肌细胞捅亡在时间和程度上一致,巨噬细胞和心肌细胞内INOS阳性免疫染色反应和亚硝酸盐的免表达和过氧化亚硝酸盐的蛋白硝化作用有关.凋亡使心肌细胞减少,心室功能降低.sNAP(№供体)亦能引起大鼠心肌细胞凋亡’.用NO阻滞剂可减少凋亡,这与阻滞p53表达有关,因为p53在凋亡开始时能使DNA链发生断裂.NO能阻止DNA形成和核糖核苷酸还原酶活性(它是DNA修复中的关键酶),也引起了DNA损害与断裂.在心脏移植排斥,心肌梗塞,心肌炎和终末性扩张性心脏病等的

8、治疗中,用iNOS阻止剂可望阻止凋亡,为临床治疗带来新方法.另一方面,心肌细胞调亡也与eN0s有关系.在转心脏eNOS基因,发现有心肌细胞凋亡,表明NO的产生引起心肌细胞毒性作用,不仅转移eNOS基因的心肌细胞,而且其旁分泌作用也使周围心肌细胞受影响,促使心肌细胞凋亡的发生”但在心脏衰竭病人中,却存在着不同的结果.Stein等发现在心力衰竭病人中,心肌内eN