医药学临床医学毕业论文 自由基、细胞凋亡与衰老关系的研究进展

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1、湖南师范大学本科毕业论文考籍号：XXXXXXXXX姓名：XXX专业：医药学临床医学论文题目：自由基、细胞凋亡与衰老关系的研究进展指导老师：XXX二〇一一年十二月十日　　衰老(aging)是生命运动的自然过程，存在于任何生命体的任何时期，只是不同情况下其速率与程度有所区别。对衰老这一重大课题的了解目前仍限于一些初步实验和学说，其中以氧自由基和细胞凋亡等学说影响较深远。近年来，大量研究证明：自由基尤其是活性氧自由基是参与调节细胞凋亡的重要因素之一，而有人认为衰老细胞的死亡实质上就是细胞凋亡〔1〕。探讨研究自由基、细胞凋亡与衰老的相关性，具有重要

2、的理论及实际意义。　　1　自由基与细胞凋亡　　1.1　自由基　自由基及氧衍生自由基是具有未配对电子的原子、原子团及分子，是参与人体内氧化还原反应最重要最广泛的反应成分。生物体内具有一整套产生和清除自由基的平衡体系，过量产生可引起不同程度的细胞毒性及瞬时的不可逆损伤〔2〕，广泛涉及衰老、退行性疾病、肿瘤等的发生〔3〕；抗氧化防御系统能防止氧及代谢产物对机体的毒性反应，维持其平衡是决定细胞生存状态的重要因素。　　1.2　细胞凋亡　细胞凋亡是多细胞有机体为保持自身组织稳定、调控自身细胞的增殖和死亡之间的平衡、由基因控制的细胞主动性死亡过程〔4〕。

3、确认细胞凋亡的主要特点：细胞体积变小，染色质浓缩，呈块状致密染色区，DNA分子被特异性DNA内切酶在核小体间切断，核裂解，形成凋亡小体，被具有吞噬能力的细胞清除。凋亡细胞的DNA琼脂糖凝胶电泳表现为相差180～220pb大小的梯状图谱。个体的发育与细胞凋亡密切相关，机体的生长发育及衰老均离不开细胞凋亡的调节，多种因素参与了细胞凋亡的调节过程。　　1.3　自由基影响细胞凋亡　在诸多凋亡的诱因中，体内代谢或外源性因素产生的自由基均被证实可诱导细胞凋亡〔5〕。电离辐射是引起细胞凋亡的重要因素之一，是通过直接辐射水分子产生羟自由基导致细胞内大分子的

4、氧化损伤，使蛋白质氧化、DNA链断裂、细胞膜起苞、脂质氧化等，而这些正是细胞凋亡的特征。但羟自由并不是造成凋亡时DNA电泳区带呈梯状的直接原因〔2〕，它与凋亡初期DNA被切割成碱基片段过程有关。自由基可直接诱导细胞凋亡，Lennon等对4种不同造血细胞HL60、U937、Molt-4和Daudi进行体外培养，发现活性氧自由基(ROS)直接引起细胞凋亡，其机理可能与ROS引起Ca2+内流有关。许多不同的细胞系在暴露于剂量为10～100mmol/L的过氧化氢时，均可诱导细胞凋亡的发生〔2〕；而在1～10mmol/L剂量的过氧化氢时，表现有丝分裂

5、原的作用，刺激细胞生长；剂量大于100mmol/L时，表现细胞毒性作用；达到400mmol/L时，直接引起细胞坏死。这种不同剂量的过氧化氢与细胞生长状态的相关性，提示自由基定量作用对细胞凋亡的发生有重要影响。　　一氧化氮(NO)是一种自由基，具有单个未配对电子，化学性质非常活泼，可与分子氧形成氧自由基和过氧化氢。NO已作为巨噬细胞、单核细胞的凋亡诱导剂〔6〕，细胞内源性和外源性NO的增加可导致细胞凋亡，其原因可能是对DNA的直接损伤而导致细胞凋亡。　　活性氧是一种高度活性的非特异分子，可调节细胞凋亡，介导细胞凋亡，这己被众多学者从多种途径证

6、实。肿瘤坏死因子(TNF)可诱导细胞内氧产生，细胞内表达Mn-SOD能抑制TNF所引起的细胞凋亡。Tory等〔7〕通过特异性抑制PC12神经细胞系中Cu-Zn-SOD的合成试验，证明SOD活力下降可导致细胞凋亡，这种凋亡是ROS诱导的。对HIV感染的研究结果提示，细胞内SOD、过氧化氢酶减少，可能导致细胞凋亡〔8〕。许多抗氧化活性物质可阻止细胞凋亡。Hockenbery等〔9〕发现过度表达谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的小鼠IL-3依赖的FL5、FL12细胞能在缺乏IL-3的情况下存活。另有人发现过度表达Mn-SOD的肿瘤细胞能耐受辐射

7、、抗肿瘤药物所导致的细胞凋亡。活性氧虽可诱导细胞凋亡，但并不是细胞凋亡的必需物质，如将细胞培养在厌氧环境，活性氧不可能产生，但细胞凋亡仍在发生〔10〕。　　与细胞凋亡密切相关的基因bcl-2被证实可通过调节抗氧化途径阻止一系列氧化应激诱导的细胞凋亡。它可阻止γ射线诱导的细胞凋亡〔8〕，γ射线是通过对水的电离形成活性氧而引起DNA损伤，bcl-2位于细胞内氧自由基产生的细胞器，如线粒体、内质网、核膜等，由此推测bcl-2是通过抑制电离辐射产生的ROS对脂质过氧化作用而发挥其抑制细胞凋亡的功能。另有人认为，bcl-2抗凋亡作用的可能机制是作为自

8、由基清除剂，如在体内大多数羟集团产生与氧自由基、过氧化氢、Fe2+集中的特异位点上，bcl-2可以在活性氧特异产生部位来调节抗氧化途径〔9〕。　　如上所述，细胞凋亡过程中有自由基