心脏疾病发生的生化机制

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1、12第十一章心脏疾病的生物化学标志物江苏大学医学技术学院郑铁生制作3血管系统疾病心脏疾病第一节心脏疾病发生的生化机制心功能不全的发生机制急性心梗时的代谢异常扩张型心肌病的发生机制高血压的发病机制本节主要内容4一、心功能不全的发生机制心功能不全（心力衰竭）的概念cardiacinsufficiency不同病因引起心脏的舒缩障碍，致使心排血量减少和心室充盈压升高。临床上以组织血液灌注不足以及肺循环和（或）体循环的瘀血为主要特征的综合征。5一、心功能不全发生机制(一)心肌细胞能量“饥饿”(二)心肌膜受体-信息传递系统障碍(三)基因表达异常(四)Ca2+转运失常与兴奋-收缩偶联障碍6

2、(一)心肌细胞能量“饥饿”1、能量生成不足：ATP生成减少举例说明冠脉供血、供氧不足心脏负荷过度引发心肌肥大导致线粒体比例相对减少维生素B1（α-酮酸脱羧酶辅酶）缺乏，丙酮酸进入三羧循环过程受阻72、能量储存和转运障碍：线粒体内线粒体膜细胞质ATPATP肌酸磷酸肌酸激酶ADP磷酸肌酸磷酸肌酸提供细胞活动能量能量储存心肌缺血、缺氧，乳酸生成增多低灌流使心肌组织残余呼吸产生的CO2蓄积缺血心肌细胞中Ca2+蓄积，Ca2+与磷酸结合生成磷酸钙和H+心肌缺血、缺氧使3-磷酸甘油醛脱氢酶受抑制，磷酸二羟丙酮不能进一步分解，游离脂肪酸浓度增高心肌pH值降低(-)83、能量利用障碍：肌凝蛋

3、白分子发生变化V3（ATP酶活性最低）增加V1（ATP酶活性最高）减少心脏长期负荷过重ATP酶活性降低ATP分解利用障碍V394、能量需求增加心脏长期负荷过度心室壁舒张或收缩应力加大缺血、缺氧或心功能不全交感-肾上腺系统被激活心率加快心肌能量需求增加10肌浆网Ca++Ca++ATPADP+Pi心肌细胞去极化能量“饥饿”对心肌舒缩的影响:Ryanodine受体L型钙通道Ca++肌钙蛋白原肌凝蛋白ATP不足（-）（-）（-）空间移位效应11NaCaATP肌浆网ATPCa++心肌细胞复极化Ca++ATP不足（-）（-）（-）ATP（-）能量“饥饿”对心肌舒缩的影响Ca++舒张不完全

4、12(二)心肌膜受体-信息传递系统障碍儿茶酚胺β受体βαsγGTP腺苷酸环化酶ATPAMPc激活蛋白激酶A生物效应钙通道开放使肌钙蛋白与钙亲和力增强提高肌浆网钙泵活性心肌内源性去甲肾上腺素不足膜β1-受体密度下调活性G蛋白（Gs）含量和活性降低腺苷环化酶含量及活性降低13(三)、基因表达异常心肌机械性负荷过重基因表达改变胎儿期蛋白质重现引发心功能不全肌凝蛋白分子头部Ca2+依赖性ATP酶低活性的V3型表达增加β1受体基因表达减少；无活性Gi蛋白含量增高肌浆网Ca2+-ATP酶mRNA和蛋白含量均下降；L型Ca2+通道蛋白和其mRNA水平都降低14(四)Ca2+转运失常与兴奋-

5、收缩偶联障碍心肌细胞内Ca2+浓度降低迟缓心肌兴奋收缩偶联障碍肌浆网储Ca2+少，心肌兴奋时，肌浆网释放Ca2+减少肌浆网Ca2+-ATPase活性肌浆网对Ca2+的重摄入减少心肌细胞舒张迟缓1、肌浆网对Ca2+的摄取、释放障碍152、Ca2+内流受阻(四)Ca2+转运失常与兴奋-收缩偶联障碍肌浆网储钙释放减少胞浆Ca2+浓度下降心肌兴奋偶联障碍肌细胞膜上L受体数量和功能膜外Ca2+进入肌浆网16(四)Ca2+转运失常与兴奋-收缩偶联障碍3、肌钙蛋白结合Ca2+障碍心肌缺血、缺氧心肌细胞pH降低H+竞争性抑制肌钙蛋白与Ca2+结合影响肌纤蛋白和肌凝蛋白的结合使横桥作用点不能暴

6、露兴奋-收缩偶联障碍171、兴奋心肌β-受体cAMP-蛋白激酶系统活化脂解酶提高钙泵活性Ca2+内流增加细胞耗氧量增加二、急性心肌梗死时的代谢异常1.儿茶酚胺分泌增加2、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统3、引发心率失常4、损害血管内膜、促使凝血活酶释放促进血栓形成游离脂肪酸磷酸化酶活性糖酵解急性心肌梗死时的应激反应激活交感神经-肾上腺系统儿茶酚胺18脂蛋白脂肪酶甘油三酯酶2.游离脂肪酸增高(二)、急性心肌梗死时的代谢异常增高生物膜的通透性小分子物质酶、K+逸出细胞不可逆损害游离脂肪酸抑制柠檬酸合成酶丙酮酸脱氢酶抑制心肌能量代谢心肌耗氧量增加脂肪酸氧化耗氧量大于葡萄糖抑制磷酸肌

7、酸激酶心率失常心功能不全抑制ATP运转儿茶酚胺脂肪酸生成增加血、供氧不足脂肪酸氧化分解障碍193.血糖水平升高(二)急性心肌梗死时的代谢异常急性心肌梗死应激反应儿茶酚胺糖皮质激素胰高血糖素胰岛素分泌受到抑制细胞摄取、利用葡萄糖障碍血糖水平升高20(三)扩张型心肌病1.心肌酶活性变化能量代谢障碍蛋白激酶不激活苹果酸脱氢酶谷氨酸脱氢酶腺苷酸环化酶内源性儿茶酚胺作用心肌收缩能力代偿作用乳酸脱氢酶胞浆Ca2+浓度调节能力降低Ca2+-ATP酶心肌舒缩障碍心肌能量供应不足肌酸激酶磷酸肌酸212.胞液Ca2+、Mg