jak激酶靶点调研-2014.3

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1、JAK激酶靶点调研一、JAK-STAT通路基本介绍[1]JAK-STAT（Janus相关激酶-信号转导子和转录激活子）通路是细胞内信号级联反应中的关键通路，它将胞外信号转导进细胞核从而控制基因表达。多种细胞因子和生长因子通过JAK-STAT通路完成其生理作用，包括造血、免疫应答、生育、哺乳、生长和胚胎发育。JAK家族包含四个胞质酪氨酸激酶，分别为JAK1～3和TYK2。这些激酶结合在细胞因子受体的近膜区，每个分子包含7个JAK同源结构域（JH1～7）。羧基JH1结构域含有催化活性，JH2是一个假激酶区域（无催化作用是重要的调控

2、区域），N-端结构域JH7负责受体结合。配体与其受体的结合导致受体的二聚化，进而导致JAK激酶的活化，随后激活的JAK激酶可以磷酸化受体的胞内区，新生成的JAK受体复合物和特定的磷酸化细胞质转录因子称为STAT蛋白。在人类细胞中已经有7个STAT蛋白被鉴定，分别为STAT1～6，包括STAT5A和STAT5B。特定STAT蛋白的磷酸化导致其二聚体化并易位到细胞核中，与用于基因表达的各种调控元件相互作用。二、JAK-STAT通路调节方式[2]负反馈调节：细胞因子激活的信号传导可以通过水解、去磷酸化、与STAT的蛋白抑制剂抑制分子

3、（PIAS）相互作用等方式进行调节，信号传导通路的下调对体内平衡和预防慢性炎症或自身免疫比较重要。三个主要的调节或诱导型抑制机制已经确定：①通过受体表达的下调介导；②通过细胞因子信号传导抑制蛋白（SOCS）诱导；③通过信号通路中已经存在的快速促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）或蛋白激酶C（PKC）依赖性修饰。正反馈调节：以IFN-γ为例，当IFN处于低浓度水平时，会优先激活正反馈调节通路，诱导IFN刺激基因的表达（STAT1，ISG15），从而大大激活IFN诱导信号通路；当IFN处于高浓度水平式，则激活负反馈调节通路，诱导细胞信

4、号抑制因子的表达，反馈性抑制IFN诱导信号通路。JAK-STAT通路及调控方式见下图locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame一、JAK-STAT通路与骨髓增生性肿瘤（MPN

5、）的关系[3]研究学者们发现在大多数MPN患者中存在JAK2V617F活化突变，PV患者为90～99%，ET患者为41～72%，PMF患者为39～57%，也有少数病人存在其他的突变位点。JAK2V617F突变位于JAK2的假激酶区域（JH2），该区域具有双重特异性激酶的活性，能磷酸化JAK2的两个负调控位点：Ser523和Tyr570。JAK2V617F阳性的MPN患者的Tyr570磷酸化水平降低，JH2活性降低被认为与MPN发病有关。JAK-STAT通路的异常构激活还存在于多种癌症和免疫系统疾病中，例如，STAT3在许多肿瘤

6、（包括主要的癌和某些血液肿瘤）中持续激活。不同JAK激酶及STAT分子在血液肿瘤中的作用在文献[4]中有详细阐述。二、JAK-STAT通路与自身免疫性疾病的关系[5][6][7]JAK-STAT通路的激活可以释放多种细胞因子，促进炎症反应，因此在许多自身免疫性疾病中都存在JAK-STAT通路过度激活的现象。在类风湿性关节炎（RA）中，IL-1，6，17这三种细胞因子参与免疫炎症细胞的增殖，众所周知IL-6是STAT1的主要激活因子，因此在RA病人中常能检测到STAT1表达水平的升locatedintheTomb,DongShe

7、nJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame高。而对STAT3表达的抑制，也可以间接调节从而抑制IL-6的作用。已经发现在炎症性关节炎中STAT1，3，4，6的表达水平均有所改变，因此抑制JAK-STAT通路可以成为RA中有

8、效的替代疗法。一、JAK抑制剂研发进展截止2014年3月，已批准上市两个JAK抑制剂，靶点和适应症均不同。诺华的ruxolitinib于2011年在美国上市，针对靶点为JAK1和JAK2，用于治疗中度或高危骨髓纤维化的患者。辉瑞的tofacitinib于2012年在美国上市，