抗肿瘤新靶点——黏着斑激酶

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1、抗肿瘤新靶点——黏着斑激酶【】R96【】A【】1672－3783(2011)06－0017－01　　【】黏着斑激酶（focaladhesionkinase,FAK）于1992年被发现后受到广泛的关注。研究已经证实肿瘤的发生、侵袭或转移能够导致FAK的激活或者过表达，因此抑制FAK的功能可以达到阻断肿瘤相关的信号通道，从而控制或者治愈肿瘤。　　【关键词】肿瘤信号通路过表达黏着斑激酶　　　　1FAK的结构　　FAK的结构如图1所示，其包含三个功能区域：N端FERM（protein4.1,ezrin,radixinandmoesinhomology）结构域、C端结构域和中央激酶区。现已

2、知道的FAK包含6个位点能够被磷酸化，分别为Tyr397、Tyr407、Tyr576、Tyr577、Tyr861和Tyr925，该位点是FAK能否发挥信号传导功能的关键部位[1-6]。　　2FAK的生物学功能　　FAK作为多功能的非受体酪氨酸激酶，主要通过以下几个途径发挥其生物学功能，从而参与肿瘤的侵袭、转移、发生和发展。　　（1）调节细胞的存活、生长、发育和凋亡。FAK对于细胞的凋亡起到明显的阻止作用，一旦FAK功能被阻断，细胞就会凋亡而死[7]。当FAK发生活化，不仅能够增加血管平滑肌细胞的DNA的合成，还能够对VSMC的增殖起显著的抑制作用。内皮细胞的形态发生过程包含五个方

3、面，即:锚定、外侵、迁移、穿透和生存，FAK能够影响其形态发生的过程。通过调节黏着斑聚集，从而对于细胞的生长和存活产生影响[8-10]。例如在新鲜的成纤维细胞中微量注入抗FAK的抗体，能够导致细胞的死亡，而将其注入培养的成纤维细胞中时，细胞在4个小时内开始发生凋亡。这些实例表明FAK可以通过将细胞与ECM锚定信号传至细胞核，导致细胞凋亡发生抑制。[11.12]]　　（2）调节细胞与ECM的黏附、铺展和迁移。FAK在黏着斑形成、调节细胞能动力及迁移中起着重要作用。ECM的信号能够通过整合素进行传导，而FAK整合素的结合位点位于N-末端，因此ECM能够通过传导来触发FAK活化和磷酸化

4、。FAK的磷酸化水平伴随着整合素与ECM的黏附而升高，当抑制FAK的磷酸化时，能够减少细胞铺展和黏附[13]。研究发现当采用酪氨酸激酶抑制剂，阻止FAK的活化，能够直接阻止内皮细胞的迁移。在培养细胞中发现，当FAK过表达时，粘连蛋白(Fn)增加，进一步导致细胞迁移加速。　　（3）参与肿瘤细胞的发展、发生、转移、侵袭。研究发现，FAK的高表达发生在肿瘤细胞中，为了抑制肿瘤细胞的侵袭，能够通过阻断FAK的表达或抑制FAK的活性[14]。为了抑制小鼠恶性黑色素瘤细胞的早期转移，可以通过抑制FAK的表达。人类实体的肿瘤及血液恶性肿瘤的发生、侵袭、转移和发展与FAK的过表达或激活密切相关[

5、15]。当肿瘤细胞向邻近的组织发生侵袭、转移时，效果显著。这表明好的肿瘤治疗新靶点-FAK被发现。　　3FAK介导的信号转导机制　　FAK介导的信号通路主要包括以下几方面：(1)FAK-Ras-MAPK通路;(2)FAK-PI3K通路;(3)FAK-STAT1通路;(4)FAK信号通路的“串扰”。作为多种信号通路的交汇点，FAK能够参与由整合素街道的胞内信号的转导。因为整合素不能使作用的底物磷酸化，本身不能够发挥催化的能力。而FAK能够使其磷酸化，所以在整合素介导的信号转导中占据重要的地位。当与酪氨酸蛋白激酶联系的受体受到刺激后，也能够使FAK发生活化，从而传递相关的信息。　　4

6、FAK与肿瘤　　FAK在多种上皮及血液肿瘤中参与了肿瘤的侵袭转移、发生和发展。因此将FAK作为新的肿瘤治疗靶点进行研究与开发具有重要的意义[16]。FAK通过影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭转移、黏附和迁移及周围新血管的形成。对肿瘤产生一定的抑制作用[17-22]。　　目前猜测FAK可能是不同肿瘤或癌细胞发生或进展的共同通路，也可能作为转导系统的交汇点显示肿瘤的异常信号。对其进行深入研究，不仅能进一步了解肿瘤的发生及发展机制，而且对于临床研究也具有重要的意义。FAK的高表达只发生在高转移、高侵袭的恶性肿瘤中，而在正常的组织中仅能够微量表达，推测FAK能够作为肿瘤预后或者判断肿瘤是否

7、侵袭的标志[23-25]。FAK本身作为重要的信号转导分子，能够成为非常好的治疗靶点。未来需要进一步阐明何种原因引起FAK参与的信号通路异常，研究FAK与其它肿瘤的相关性、建立FAK激酶高表达的模型并大力开发针对FAK的分子靶向治疗药物。