论文资料：新工艺规模化生产破伤风人免疫球蛋白

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1、新工艺规模化生产破伤风人免疫球蛋白可行性研究报告广东双林生物制药有限公司2009年5月31日9一、项目背景及项目概况破伤风是一种严重威胁人类生命健康的疾病，此病十分危险，常会令患者呼吸系统衰竭而致死亡。它由破伤风梭状杆菌引起，其杆菌的芽胞生长于泥土内，它在全球都有发生。全球每年因该病而死亡的大约有100万人，死亡率在20％左右，其中大部分为新生儿，1996、1997年新生儿破伤风死亡数分别居法定报告传染病的第2位和第1位。另据世界卫生组织估计，每年有75万名婴儿被新生儿破伤风病夺去幼小的生命。目前，预防是降低破伤风发病率和致死率的主要

2、措施，虽然随着破伤风疫苗的普及，疾病发展的势态得到了一定的控制，但是其发病率和致死率还是较高。有调查显示，1995-1997年美国共出现了破伤风病例124例，其中仅13%的病人在发病前注射过破伤风类毒素，而被该病夺走生命的占病人总数的11%。另一方面，虽然早在1989年召开的第42届世界卫生大会上，便通过了到2000年全球消灭新生儿破伤风的决议，要求各国政府以县为单位，把新生儿破伤风的发病率降低到活产儿的1‰，我国政府为此也做了许多努力，但是在我国不少地区新生儿破伤风仍没有得到有效的控制。我国新生儿破伤风发病率依然较高。因此，要完全控

3、制破伤风疾病，就还应该加强对疾病的治疗。一直以来，人类使用马血清破伤风抗毒素（TAT）预防和治疗破伤风。TAT是含有高效价的破伤风抗体的马血清蛋白，由于是异源蛋白，因此TAT对人体有很强的过敏原性，注射后易发生过敏性休克甚至出现血清病。使用TAT必须做皮试，皮试阴性者在注射时仍有过敏反应。大量临床资料表明TAT引起过敏反应的几率在5～30％，其中约有万分之一的致死率，因此使用TAT存在很大的不安全性。9近年来国内外多项研究表明破伤风人免疫球蛋白（HTIG）是治疗破伤风的安全有效药物，其有效解决了破伤风抗毒素无法突破的难题，大大提升了破

4、伤风的防治水平。破伤风人免疫球蛋白，是经乙肝疫苗接种后再经破伤风类毒素（TD）免疫的具有高效价破伤风抗体的血浆，经低温乙醇法分级沉淀、加压过滤分离提纯，并经病毒灭活处理的特异免疫球蛋白，用于防治破伤风。采用HTIG治疗破伤风，不仅能有效中和破伤风患者体内毒素，而且由于HTIG提取自人血浆中，对患者没有过敏作用，早在上个世纪六十年代，HTIG就被国外用于临床防治破伤风，而且于1965年被载入美国药典中，因此其疗效和安全性是可以肯定的。目前欧美等发达国家利用血浆资源开发生产的特异球蛋白达十余种，占国际市场血液制品总销售额的5%，而我国仅能

5、生产特异球蛋白三种，且规模和产量极小，尚未推广应用。人血浆是人类有限而珍贵的资源，如何综合及充分利用血浆开发新的临床有效制品，是我国血液制品工作面临的新任务。国外厂家在低温乙醇工艺生产线上除生产人血白蛋白、静丙和肌丙外，尚能生产十余种具有生物活性的特异球蛋白，证明该生产线大有潜力可挖。从近年来国内外应用情况看：人免疫球蛋白的市场需求正随着临床应用面的扩大呈稳定增长态势，而破伤风人免疫球蛋白是在人免疫球蛋白的应用上更进一步拓展了对破伤风的治疗和预防作用。据查，国内目前仅有2～3家生产企业进行破伤风人免疫球蛋白的生产和销售，还远不能满足临

6、床上的用药需求。因此，采用新工艺规模化生产破伤风人免疫球蛋白，不仅可以解决临床用药需求，且对扩大企业的生产规模，降低企业的生产成本，提高产品市场竞争力、占有率和进一步提高企业的知名度等均具有良好的社会和经济效益。也是有效防治破伤风疾病和企业提高血浆综合利用度的需要，这对保障人类健康和企业快速发展都具有重要意义。二、技术可行性2005年，公司研究摸索出一条适合生产破伤风人免疫球蛋白的新方法。该方法是以人免疫球蛋白的分离工艺为基础，结合cohn6+9法、韩国绿十字、美国Johnston的压滤技术，将其五参数pH，离子强度，蛋白浓度，温度及

7、乙醇浓度进行适当调整，分离步骤采用分步沉淀方式，调慢试剂添加速度，尤其是乙醇添加速度，以获得更粗的蛋白沉淀颗粒，以便于过滤，增加硅藻土（SSC）、珍珠岩（HBR）作助滤剂，以避免沉淀蛋白呈蛋白糊堵塞滤板便于过滤，固液分离设备采用（空气压缩）板框过滤器，用经除菌空气滤芯过滤的压缩空气对过滤沉淀进行吹洗，使目标蛋白与非目标蛋白尽量彻底分离。采用该方法生产破伤风人免疫球蛋白，可使产品的收率大幅提高，从传统的5g/kg血浆升高到8g/kg血浆，破伤风抗体效价达到110IU/ml，产品质量及各项性能指标均达到甚至高于国家标准。92006年2月获

8、得了国家食品药品监督管理局颁发的生产批准文号；2007年，该方法获得了国家发明专利。因此，新工艺规模化生产破伤风人免疫球蛋白，无论是技术上还是工艺上均可行。三、工艺流程图破伤风类毒素疫苗免疫的健康人血浆合并血浆（抗-HB