细胞周期及细胞凋亡

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1、第十六章细胞凋亡（APOPTOSIS）1．凋亡概念的形成：1965年澳大利亚科学家发现，结扎鼠门静脉后，电镜观察到肝实质组织中有一些散在的死亡细胞，这些细胞的溶酶体并未被破坏，显然不同于细胞坏死。这些细胞体积收缩、染色质凝集，从其周围的组织中脱落并被吞噬，机体无炎症反应。1972年Kerr等三位科学家首次提出了细胞凋亡的概念，宣告了对细胞凋亡的真正探索的开始。一.细胞凋亡的研究历史2．细胞凋亡的形态学及生物化学研究阶段：(1972-1987)①利用光镜和电镜对细胞形态学特征进行了详细的研究；②染色体DNA的降解，细胞凋亡的一个显著特征就是细胞染色质的DNA降解；③RNA／蛋白质大分子

2、的合成；④钙离子变化，细胞内钙离子浓度的升高是细胞发生凋亡的一个重要条件；⑤内源性核酸内切酶，细胞发生凋亡是需要这种核酸内切酶参与的。3.蛋白质水解酶活化的研究(1995)4.细胞膜的变化(1997)5.线粒体的变化和分子生物学的研究(1998-)1)相关基因及调控2）信号转导3）各种分子及其相互作用及相互关系4）疾病机制的阐明，以及新疗法的探索及问世。二.概念细胞凋亡（Apoptosis）是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用；它并不是病理条件下，自体损伤的一

3、种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。细胞凋亡与坏死的区别坏死（necrosis）：坏死是细胞受到强烈理化或生物因素作用引起细胞无序变化的死亡过程。表现为细胞胀大，胞膜破裂，细胞内容物外溢，核变化较慢，DNA降解不充分，引起局部严重的炎症反应。凋亡是细胞对环境的生理性病理性刺激信号，环境条件的变化或缓和性损伤产生的应答有序变化的死亡过程。其细胞及组织的变化与坏死有明显的不同。特征细胞凋亡细胞坏死诱导因素生理及弱刺激强烈刺激受累范围单个细胞丢失成群细胞死亡膜完整性保持到晚期早期即丧失细胞体积减少、固缩增大肿胀染色质凝聚成半月形稀疏成网状细胞器无明显变化肿张破坏溶酶体保持完整

4、破坏外溢细胞形状形成凋亡小体破裂成碎片基因组DNA有控降解随机降解大分子合成一般需要不需要基因调控有无后果不引起炎症反应引起炎症反应意义生理死亡方式病理死亡方式凋亡小体(apoptoticbody)细胞凋亡过程中，凋亡细胞经核碎裂形成的染色质块(核碎片)，然后整个细胞通过发芽(bybudding)、起泡(byzelosls)等方式形成一个球形的突起，并在其根部绞窄而脱落形成一些大小不等，内含胞质、细胞器及核碎片的小体称为凋亡小体。三.细胞凋亡的生物学特征（一）形态学变化（二）生物化学变化DNA片段化大分子的合成tTG（组织转谷氨酰胺酶）的积累并达到较高的水平。（一）细胞凋亡的形态特征（1）凋

5、亡的起始：微绒毛的消失，细胞间接触的消失，与周围的细胞脱离；细胞质中，线拉体大体完整，染色质固缩。（2）细胞质密度增加。（3）凋亡小体的形成。（4）凋亡小体逐渐被吞噬细胞吞噬。四.细胞凋亡的过程及机理接受凋亡信号凋亡调控分子间的相互作用蛋白水解酶（caspases）的活化凋亡的级联反应五、细胞凋亡的两条通路1.膜受体的信号转导参与死亡受体信号转导的接头蛋白：（死亡结构域蛋白deathdomainprotein）TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白TNF+TNFRI（死亡结构域）+TRADD—细胞凋亡FADD：Fas相关死亡结构域蛋白FasL+Fas（死亡结构域）+FADD—细胞凋亡CRA

6、DD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头蛋白MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白细胞凋亡的膜受体通路细胞凋亡调控因子FASL+FAS+FADD凋亡诱导复合物（DISC）胞质中游离的caspase8聚集到这个复合物上细胞有足够caspase8死亡受体活化，细胞凋亡2.线粒体与细胞凋亡线粒体参与细胞凋亡或坏死的途径释放caspase活化因子细胞色素C：细胞色素C+Apaf-1+caspase9—凋亡体AIF（凋亡诱导因子）Caspase3Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子五.凋亡的效应分子细胞凋亡的分子机制虽然还不十分清楚，但Caspase即半胱天冬蛋白酶在凋亡过程中是起着必不可少的作

7、用，细胞凋亡的过程实际上是Caspase不可逆有限水解底物的级联放大反应过程。破坏细胞抗凋亡因素正常活细胞因核酸酶处于无活性状态，这是由于核酸酶和抑制物结合在一起，如抑制物被破坏，核酸酶即可激活，引起DNA片段化。现知caspase可以裂解这种抑制物而激活核酸酶，因而把这种酶称为Caspase激活的脱氧核糖核酸酶（caspase-activateddeoxyribonuleaseCAD），而把它的抑制物称为I