血栓形成机理及溶血栓药物的研究进展

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1、血栓形成机理及溶血栓药物的研究进展讲解：张荣春主要内容一、血液二、凝血机制三、血栓及其形成机理四、溶血栓药物及其发展五、News六、外文文献一、血液血液是流动在心脏和血管内的不透明红色液体，主要成分为血浆、血细胞。属于结缔组织。血液中含有各种营养成分，如无机盐、氧、以及细胞代谢产物、激素、酶和抗体等，有营养组织、调节器官活动和防御有害物质的作用。二、凝血机制2.1凝血（BloodCoagulation）凝血：血液凝固，是指血液由流动的液体状态变成不能流动的凝胶状态的过程，是生理性止血的重要环节。血液凝固的实质就是血浆中的可溶性纤维蛋白原变成不可溶的纤维

2、蛋白的过程。2.2凝血途径三、血栓及其形成机理3.1血栓（thrombus）活动物机体在心脏或血管内某一部分因血液成分发生析出、凝集和凝固所形成的固体状物质。3.2血栓的形成（thrombosis）在活体的心脏或血管腔内，血液发生凝固或血液中的某些有形成分互相粘集，形成固体质块的过程，称为血栓形成。3.3机体的溶纤系统在哺乳动物血液中存在一个溶纤系统，它担当溶解血栓的作用。在纤溶酶原激活剂（PA）的作用下，纤溶酶原（Pg）转变成纤溶酶（Pm）,后者将血凝块上不溶性纤维蛋白降解为可溶性产物，从而使血栓溶解。血液中有两种PA，一种来自血管内皮细胞的组织型纤

3、溶酶原激活剂（t-PA），另一种是由肾细胞分泌的单链尿激酶激活剂（scu-PA）。在正常情况下，血液中只存在少量PA，生成微量Pm，而纤溶酶原激活剂-1（PAI-1）和α2-抗纤溶酶原（α2-AP）这两种抑制剂占优势，并保持该系统的平衡。当机体出血时，通过形成纤维蛋白完成止血过程。但是，如果纤维蛋白长期存在于血管内，就会引起血管内腔狭窄、闭塞和末梢功能障碍，发生血栓性疾病。3.3影响血栓形成的因素3.3.1血管壁的改变：损伤的血管内膜粗糙不平，使血小板易于粘集，同时，内摸损伤使内皮下的胶原纤维暴露，后者可激活血中的因子Ⅻ，并进而激活内源性凝血系统；损伤

4、的内膜所释放的组织凝血因子又可激活外源性凝血系统，引起血液凝固促使血栓形成。3.3.2血流速度的改变：血流速度的改变包括血流缓慢、漩涡形成和血流停止等。由于在正常情况下，血液中的有形成分在血流中轴流动，与血管壁之间隔着一层血浆。当血流缓慢时，此种轴流消失，血小板逐渐析出从而进入边流并同损伤的内膜接触而发生粘集；同时，粘集的血小板及局部形成的一些凝血因子，也因血流缓慢不易被稀释和冲走，这些都有利于血栓形成。因此，血栓常发生在血流缓慢的静脉中。血流中的涡流在血栓形成中也有重要意义。血液中的涡流能促使血小板从血流中分离、沉淀和粘集而逐渐形成血栓。3.3.3血

5、小板的改变：许多实验证明血小板在血栓形成中起重要作用，血小板的数量、释放的物质等都与血栓形成有关，如血小板数量超过100万/mm3形成血栓的可能性大大增加；幼稚的血小板粘附，聚集的能力强于成熟的血小板。3.3.4促凝物质的影响：促凝物质进入血液使血液出现凝固性增高的病理状态促进血栓的形成。3.3.5血液流速的改变血液在流速低时，粘度增高，血粘度的增高又会引起红细胞变形性降低和聚集性增高，使粘度进一步增高，使血流进一步变慢，这样有利于血小板的粘附和聚集。3.3.6其他因素：在生理或病理情况下，使血液中凝血因子增多或抗凝功能减弱，纤维蛋白溶解系统功能受到抑

6、制，以及血液中脂肪酸过高都会使血栓更易发生。四、血栓治疗血栓栓塞性疾病：由血栓造成某处管道闭塞所导致的一切病变。随着人类寿命的延长，血栓栓塞性病变也在明显增加，因而近年来血栓栓塞症及其治疗方法受到了人们的广泛关注。临床疗法共有3种，即外科手术、抗栓疗法和溶栓疗法。前2种疗法均有较大缺陷，目前研究的重点主要在于溶栓疗法和血栓溶酶的研究。4.1抗栓疗法4.1.1抗栓药物:①预防血小板聚集（抗血小板聚集剂）；②抑制凝血过程（抗凝剂）；③清除循环中的纤维蛋白原（去纤维蛋白制剂）使用的药物有肝素（Heparinum）、噻氯匹定（tidopidine）、氯吡格雷（

7、clopidogrel）、利多格雷（ridogrel）、西卡前列素（cicaprost）、蛋白质C（PC）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ），水蛭素（hirudin）及其衍生物（hirulog，hirugen）等水蛭素：水蛭始载于《神农本草经》Hzycraft于1884年首先发现医用水蛭的提取物中含有抗凝血的物质1957年Markwardt从医用水蛭中成功地分离出这种抗凝物质的纯品，并定名为水蛭素。水蛭素是凝血酶的直接抑制剂，它与凝血酶的活性中心的可识别位点牢固结合，并且结合区域大大超过活性中心，两者紧密接触，形成高度稳定的非共价复合体，使其不能与血纤维蛋白原结合

8、，从而抑制凝血酶的活性，因此具有抗凝、抗血栓等药理作用。hirulog和hirugen是从水蛭