血栓药物的研究进展

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1、血栓药物的研究进展赵利锋包头土默特右旗医院（内蒙古包头014100）［中图分类号］R972［文献标识码］A［文章编号］1810-5734（2012）5-95-02基因工程技术和蛋白质工程技术的发展及其在溶栓药物开发方面的应用，使得抗血栓治疗的药物主要分为溶血栓药、抗凝血药物和抗血小板类药物三大类。笔者就近年来国内外临床使用抗血栓药物的状况作一综述。1溶栓药乂称为纤维蛋白溶解药，可激活纤溶酶而促进溶栓。随着基因工程技术和蛋白质工程技术的发展，针对一代（链激酶、尿激酶等）、二代（阿替普酶、葡激酶等）溶栓药纤维蛋白特异性差异，体内半衰期短，需大剂量连续用药等弊端进行改造

2、，致力于应用蛋白质工程开发出三代溶栓药（蚓激酶、瑞替普酶、降纤酶、BATPA等）。此类药的优点可使其滴注的速度更快，专一性更强。它们都是通过对组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）进行蛋白质工程技术的改造获得。目前，利用基因工程手段根据不同目的构建各种突变体、嵌合体和双特异性制剂成为近年来研究的热点。1.1瑞替普酶（retepase,rt-PA）1996年通过FDA认证。Rt-PA是t-PA的突变体，由德国BoehringerMannheim公司利用基闪定点突变克隆技术，在E・coli中表达获得。在体外rt-PA与纤维蛋白的结合力很低，但在体内对纤维蛋白具有选择性，它有

3、较长的tl/2,无抗原性，是一种长效、专一性强的抗血栓药物。1.2兰替竹酶（1anoteplase,NPA）布迈一施贵宝公司（BMS）采用重组DNA技术牛产，是t-PA的中间缺失突变体衍牛物。在用药时加入甘露醇可将tl/2延长至37min,具有纤维蛋白特异性而没有抗原性。TIME-2试验证明兰替竹酶与阿替普酶的作用相似，但脑溢血的比率较高，因而不适合老年人及女性患者使用。1.3孟替普酶(monteplase)：日本Eisai筑波研究所开发，为单弹丸药。tl/2为23min,无致命性岀血的危险。孟替普酶不依赖于PAI-1的活性而独立作用。由于传统的溶栓治疗能够促进P

4、AI-1活性，导致血管再堵塞，因此，在心肌梗死(MT)患者接受冠脉血管成形术和孟替普酶联合治疗的安全性和有效性方面还存在争议。1.4帕米普酶(pamiteplase,solinase)：日本Yamanouchi公司开发，是l-PA的突变体，其溶栓效果比阿替普酶强，11/2为30〜47mino1.5替尼普酶(TNK-t-PA)勃林格英汉姆基因技术公司生产经欧共体批准的新型抗血栓单弹丸药。是「PA3个位点的突变体，导致血浆清除率降低了8倍，增加了抗PAI-1的活性，与纤维蛋白的亲和力增加otl/2延长为15〜19min,抗a2-抗纤溶酶的活性提高。具有纤维蛋白特异性而

5、无抗原性。给药方便简捷，可用于心肌梗死患者入院前治疗(如救护车或家中的急救)。慢性患者用此药治疗1年,使死亡率降低了9.7%。1.6安克洛酶(ancrod)：蛇毒蛋H酶，在英国上市，可降低血液粘稠度，虽然用药前3h疗效不如t-PA,但是在发病6h内用药会使疗效改善，降低颅内出血发病率。2抗凝血药物抗凝血药物是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗，临床应用主要有肝素类、香豆素类抗凝剂、藻酸双酯钠、水蛭素、重组水蛭素、阿加曲班、方达帕鲁等。其中垂组水蛭素、阿加曲班、方达帕鲁为近年发展的新型直接凝血酶抑制剂。2.1重组水蛭素:1999

6、年德国和英国率先上市。重组水蛭素是我国“八五”和“九五”攻关项目，现已完成中试发酵。我国生产的重组水蛭素属HV-2序列，但经改造第47位Asp换成Lys,且重组水蛭素中没有硫酸酯，不仅比例大大提高，而且较水蛭素的出血不良反应发生率低，重组水蛭素是迄今发现的最强的凝血酶的抑制剂，因而临床应用较广,FDA已批准用于HTT综合征的治疗，现临床主要用于急性冠脉综合征、急性心肌梗死、冠脉内介入治疗、肝素引起的血小板减少症和防止深静脉血栓形成，并在血液透析和体外循环中作为抗凝剂使用。重组水蛭素的并发症为出血现象，其发生率与剂量有关。r-HRD虽然为蛋白质物质，但分子量较小，免

7、疫原性较弱，尚未有抗体产生的报道。2.2方达帕鲁Fondaparinuxsodium(arixtra):2001年12月通过FDA认证，为塞诺菲(Sanofi-Synthe1abo)和欧加农(Organon)公司共同开发的新一代抗血栓制剂，为人工合成的戊糖类物质，它是特异性地抑制血液凝集级联中的畑因子而最终显现抗凝血效应的。主要用于降低髓骨骨折或髓及膝关节置换整形术后的血块凝集危险，是首个获准用于上述手术的合成抗凝药物。还可用于肺血栓的治疗,在体内方达帕鲁和ATIII特异性结合，并抑制凝血因子Xa的活性，防止血栓的形成。血液清除11/2为13〜21h,每日注射1次

8、即可。一般