肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药

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1、第23章肾素－血管紧张素系统抑制药Renin-AngiotensinSystemInhibitors第一节肾素－血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem,RAS）肾素-血管紧张素系统是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用肾素血管紧张素系统作用于Renin-AngiotensinSystem（RAS）的药物分类1、ReninAntagonists肾素抑制剂2、AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors（A

2、CEI）3、AngiotensinReceptorAntagonists血管紧张素受体特异性阻断药AngiotensinogenAngiotensinⅠAngiotensinⅡBloodPressure↑ConvertingenzymeConvertingenzymeinhibitorsAngiotensinⅡreceptorReninReninantagonistsAngiotensinⅡreceptorantagonists2．前药与活性药许多ACEI为前药（prodrug）如依那普利等含有一COOC2H5，它必须在体内转化为一COOH，成为依那普利

3、酸（enalaprilat），才能与Zn2+结合起作用福辛普利（fosinopril）的一POOR必须转化为含一POOH的福辛普利酸(fosinoPrilat）才能起作用。二、药理作用与应用基本药理作用阻止AngⅡ的生成及其作用：ACEI阻止AngⅡ的生成，从而取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生等作用有利于高血压、心力衰竭与心血管重构的防治。保存缓激肽的活性：ACEI保存缓激肽激活激肽B2受体激活磷酯酶C（PLC）产生IP3释放细胞内Ca2+激活NO合酶产生NO细胞内Ca2+增加也激活细胞膜上的磷酯酶A2（PL

4、A2），诱生PGI2。NO与PGI2都有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用：ACEI有保护血管内皮细胞的作用，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用多种ACEI有抗动脉粥样硬化作用，同时降低血浆脂质过氧化，提示与抗氧化作用有关。抗心肌缺血与心肌保护作用：此心肌保护作用可能与激肽B2受体、PKC等有关。对胰岛素敏感性的影响：卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。可能是由缓激肽介导的。阻止心血管病理性重构：ACEI能防止心肌肥大与血管重构，该作用与其降压作用无关，动物实

5、验表明此作用可能和缓激肽B2受体有关。临床应用治疗高血压：ACEI治疗高血压疗效确切轻中度高血压病人单用ACEI加用利尿药增效，比加大ACEI的剂量更有效肾性高血压因其肾素水平高，ACEI特别有效对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。对伴有心衰、糖尿病或肾病的高血压病人，ACEI优先考虑。优越性：适于各型高血压，不伴有反射性心率加快可使血管形态发生变化，提高血管顺应性。长期应用不易引起电解质紊乱和代谢障碍治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命，其效果比其他血管舒张药和强心

6、药好，为近代心衰治疗的一大进步能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。治疗糖尿病性肾病和其他肾病：对1型和2型糖尿病，均能改善或阻止肾功能的恶化。对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACEI能加重肾功能损伤（详见不良反应）。三、不良反应ACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头昏、头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，主要的不良反应如下：1．首剂低血压与药物吸收快慢，生物利用度的高低有关2．咳嗽无痰干咳是ACE

7、I较常见的不良反应。西方报道发生率为6％～12％。东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要原因3．高血钾ACEI减少AngⅡ生成，使依赖AngⅡ的醛固酮减少，因此血钾升高4．低血糖能增强对胰岛素的敏感性，降低血糖在1型与2型糖尿病患者均可有此作用。5．肾功能损伤在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，ACEI加重肾功能损伤6．妊娠与哺乳可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。亲脂性强的ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服。7．血管神经性水肿多发生于口腔和面部，发生的机制与缓激肽及代谢产物有关8．含一SH化学结构的ACE

8、I的不良反应：含有一SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等四、常用