项目名称新型纳米递释系统改善化疗药物抗耐药肿瘤疗

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1、一、项目名称:新型纳米递释系统改善化疗药物抗耐药肿瘤疗效的作用机理二、提名者及提名意见姓名陈凯先工作单位中国科学院上海药物研究所职称研究员学科专业药学责任专家√是□否提名意见：化疗是肿瘤临床上的主要治疗手段，但化疗对实体瘤（占恶性肿瘤的90%）的治疗效果并不令人满意，重要的原因之一是肿瘤临床化疗过程中产生多药耐药。中国科学院上海药物研究所李亚平研究员等以改善化疗药物抗耐药肿瘤疗效为目标，从化疗药物纳米递释系统与耐药细胞的相互作用，胞内释药和核靶向递送，以及体内行为过程等方面对化疗药物纳米递释系统进行了深入系统的

2、长期潜心研究探索，揭示了纳米递释系统的胞内行为对肿瘤耐药细胞的影响，揭示了纳米载体的形貌、粒径大小及其PEG化修饰等理化特性对耐药肿瘤细胞的摄取、胞内定位、细胞毒性和体内药动学行为影响的规律，揭示了pH响应性智能化时序释药系统（DSM）和“核-壳-冠”结构聚离子复合物纳米颗粒提高化疗药物阿霉素和顺铂抗耐药肿瘤疗效的关键作用机理等。该系列原创性发现受到本领域多种权威期刊正面引用和高度评价，在国际上产生了重要影响，在该领域处于领先地位。提名该项目为国家自然科学奖二等奖。姓名王红阳工作单位上海东方肝胆外科医院职称教授

3、学科专业临床医学（肿瘤学）责任专家□是√否提名意见：多药耐药是肿瘤化疗失败的主要原因，也是困扰肿瘤治疗的一大难题，但常规的方法如改变化疗药物结构、联合使用增敏剂等效果有限，寻找克服肿瘤对化疗药物耐药的新策略并揭示其机制已成为关键。李亚平、丁健等长期从事改善耐药肿瘤疗效的新药应用基础研究，在研究技术手段上不断创新，在纳米递释系统提高耐药肿瘤疗效的基本理论方面不断取得突破。他们从分子、细胞、组织和整体动物水平上系统揭示了显著提高耐药肿瘤疗效的化疗药物新型纳米递释系统作用机理，发现胞内“快速释药”是化疗药物纳米递释系

4、统克服肿瘤耐药的关键等，并在这些新发现的基础上，设计构建通过共输送实现增加细胞摄取、减少P-gp外排、胞内快速释药和恢复凋亡信号通路等协同作用，进而大幅提高化疗药物阿霉素等在耐药肿瘤上疗效的纳米药物。这些研究具有很强的原创性，为提高化疗药物抗耐药肿瘤疗效及新药开发提供了新思路。相关发现在高影响期刊发表后被多种著名学术期刊选为亮点或进行专题评述，在药物递释系统领域产生了重要国际影响，引领和推动了药物纳米递释系统克服肿瘤耐药领域的发展，并在国际该领域居领先水平。提名该项目为国家自然科学奖二等奖。姓名阎锡蕴工作单位中

5、国科学院生物物理研究所职称研究员学科专业肿瘤免疫学（纳米生物学）责任专家□是√否提名意见：该项目主要完成人是新药研究国家重点实验室骨干成员，李亚平还是国家基金委基于纳米技术的抗癌药物新型递释系统创新研究群体和科技部抗癌药物新型递释系统重点领域创新团队负责人，长期从事抗癌药物新型递释系统前沿研究，并取得重要进展。结合我对该项目的了解，认为主要有如下创新点：（1）率先提出纳米载药系统在细胞内“快速释药”更利于杀死耐药肿瘤细胞的观点，并探明了其作用机制，阐明了纳米载体的细胞内“快速释药”对克服肿瘤对化疗药物耐药及相关

6、新药研发的重要性；（2）率先揭示了纳米载体的形貌、粒径大小等主要理化特性对耐药肿瘤细胞的摄取、胞内定位、细胞毒性影响的规律，阐明了这些重要特性与其体内药动学行为和肾排泄的关系，这些发现对相关新药研究有重要理论指导作用；（3）基于上述2点创新，设计构建了临床上广泛使用的化疗药物阿霉素和顺铂的新型纳米载药系统，发现通过胞内“快速释药”等多重作用协同增效可实现显著提高其抗耐药肿瘤疗效的机理，这个发现有重要的医学价值。这几个重要的发现是该领域的突破性进展，具有系统性和前沿性。从相关同行评论和较高的同行引用可见具有重要的

7、国际学术影响，推动了相应领域学科前沿的发展。提名该项目为国家自然科学奖二等奖。三、项目简介多药耐药是肿瘤化疗失败的主要原因，也是困扰肿瘤治疗的一大难题。研究显著提高化疗药物抗耐药肿瘤疗效的新型递释系统，不仅具有重要的科学理论价值，也为研究开发更有效治疗肿瘤的新药奠定基础。该团队在973计划、国家杰出青年科学基金等支持下，十余年来，以改善化疗药物抗耐药肿瘤疗效为目标，对化疗药物纳米递释系统开展了深入系统研究，相关成果发表SCI论文106篇（IF>10的论文21篇），申请专利16项（授权12项）。在设计、构建显著提

8、高耐药肿瘤疗效的化疗药物新型纳米递释系统并揭示其作用机理方面取得了重大发现和开拓创新性成果：1.揭示了纳米递释系统的胞内行为对肿瘤耐药细胞的影响。首次提出并证明纳米载药系统在细胞内“快速释药”更利于杀死耐药肿瘤细胞的观点,发现胞内快速释药,胞内药物浓度急剧上升,加速ATP耗竭,抑制P-gp外排,改变细胞周期,促进细胞凋亡，突破肿瘤细胞耐药阈值，进而大幅增强化疗药物对耐药乳腺癌细胞杀伤作