病毒性肝炎抗病毒治疗

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1、北京地坛医院徐道振战胜乙肝网(www.hbver.com)搜集病毒性肝炎抗病毒治疗抗乙肝病毒艰难性和治疗的长期性HBV复制细胞中HBV的感染过程CCCDNA共价闭合环DNA一般35--50天cccDNA构象变化后与核蛋白结合其半衰很长HBV基因分型A,B,C,D,E,F,G,H八个型地坛医院155例分型B30%C51%B+C15%A1%?3%D,E,F=0HBeAg-,抗Hbe+乙型肝炎B,C,型容易产生前C和C基因变异亚洲主要为B,C,型,亚洲HBV变异,HBeAg阴性,抗HBe阳性乙型肝炎中,前C变异约40%,C启动子变异约

2、30%我国约20%~25%对IFN较耐药HBVDNA型与病情关系HajimeSumi585例慢乙肝B型比C型自然HBeAg易转抗HbeP<0.01肝组织HBeAg转阴B多于CP=0.022ChunTaoWaiB型比C型对IFN应答率高,较易HBeAg血清转换前C和C区双变异的C型比B型多HBV基因型的分布A型：西欧、北欧、北美、中非B型：东南亚、中国、日本C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区越南、太平洋群岛（波利尼西亚）D型：地中海盆地、中东、印度E型：非洲F型：美洲原住民、波利尼西亚G型：美国、法国慢性乙肝诊断越来越难S基因变异

3、HBsAg阴性者约1.8%32例血清排除各种肝炎和肝病10例血清HBVDNA阳性乙肝亚临床活动性慢乙肝α-干扰素的抗病毒的作用机理一是调节机体免疫, 促使产生HBV特异细胞毒T细胞(CTL)促进细胞膜MHC-1的表达, 使TCL更易杀伤病毒感染的靶细胞。二是IFNα和细胞膜上干扰素受体-1结合1.诱导2’-5’ 寡腺苷酸合成酶去诱导RNA酶L活化, 水解mRNA,抑制病毒蛋白的合成；2.通过活化蛋白激酶(PKR),磷酸化起始因子(Eif-2a),使起始因子无功能, 阻断了mRNA翻译的启动, 抑制病毒蛋白的合成。干扰素抗病毒机制示意

4、图HBV颗粒前基因mRNA逆转录酶负链DNA细胞膜IFNNKMHCI+++_+cccDNAmRNA细胞核THTc凋亡诱予RNA酶L活化PKR磷酸化Eif-2a胆红素HBsAgHBeAg0123456周12月24月HBVDNAAnt-HBsANT-HBeALT急性乙型急性乙肝, 病期2-3个月,ALT下降至正常3倍左右, 黄疸己消退, 但HBsAg仍阳性, 可能转入慢性(约10%), 即开始应用干扰素治疗, 有可能减少慢性化。HBeAg阳性慢性乙肝的治疗疗效干扰素安慰剂HBeAg转阴HBsAg转阴HBV-DNA转阴33%12%7.8%

5、1.8%37%17%HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗效HBVDNA–ALT复常干扰素6个月12个月治疗结束时反应随访结束时反应60-90%50-75%10-15%20-25%干扰能10MU3/W治疗慢性乙肝治疗结束时HBeAg转阴数检测例数转阴数6028%46.725%6%GenotypeBIFNalfa-2a4.5MIUtiwResponse(%)GenotypeCHBV基因分型n=16n=32*HBeAgloss,HBVDNA<500,000copies/mL,ALTnormalization干扰素治疗后5年累积HBeAg、HBs

6、Ag转阴率明显高于对照组累积清除率月1.00.80.60.40.20.001224364860728496HBeAgHBsAg实线：治疗组虚线：对照组Peg-IFN治疗HBV派罗欣PEGASYS佩乐能PEGINTRONPEG即PolyethyleneGlycol聚乙二醇在食物中常作为增稠剂,在注射用药物中常作为缓释剂无毒性的中性物,可以多分子线状或多分支状聚合,进入体内无抗原性,主要在肝内分解聚合为单分子或小分子聚合体可从肾排出,不在体内分解代谢PEG和肽类蛋白质结合后可延长半衰期,增加溶解度,减少被结合的蛋白质的抗原性,和不易被水

7、解PEG和IFN可单位点或多位点结合,线性或捆邦式结合而延长体内半衰期,保护IFN不被快速降介普通INFa与长效IFN注射后半哀期4~6小时,峰值期3~8小时,24小时血清中已不能测到PEG与IFN结合延长半衰期,有效峰值达一周,注射次数一减少,持续抗病毒疗效提高38%24%56%36%0%20%5–<8.5IFNalfa-2a4.5MIUtiwPEGASYS®qwResponse(%)8.5–11>11EffectofPretreatmentHBVDNALevelsonHBeAgLossn=13n=27n=34n=97n=3n=1

8、5Log10HBVDNA不同ALT水平的应答11%7%27%22%25%29%0–<2xULNIFNalfa-2a4.5MIUtiwPEGASYS®qw2–<5xULN5xULNn=9n=22n=29n=77n=12n=42*HBe