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1、糖尿病遗传的研究进展第31卷第4期2010年8月同济大学(医学版)JOURNALOFTONGJIUNIVERS盯YfMEDICALSCIENCE)V01.31No.4Aug.,2010doi:10.3969/j.issnlO08-0392.2010.04.026糖尿病遗传的研究进展钱明平综述,房林审校(同济大学附属第十人民医院普外科,上海200072)?综述?【关键词】糖尿病;分子遗传学;胰岛素【中图分类号】R394.3【文献标志码】A【文章编号】1008—0392(2010)04—0106—03糖尿病是以持续高血糖为基本生化特征的一种慢性全身性代谢性疾病,主要是由于体内胰岛素分泌绝对
2、缺少或由于身体对胰岛素的需求量增多而造成的胰岛素相对不足,从而导致以糖代谢紊乱最终导致组织器官严重并发症的一种综合病症,是严重危害人体的内分泌代谢疾病J.糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病,1型糖尿病是由于分泌胰岛素的胰腺B细胞的自身免疫破坏,单基因病变引起的胰岛素分泌障碍,是获得性胰腺或内分泌障碍引起的胰岛素分泌不足,属于1型的糖尿病患者不足10%,其他都归于2型糖尿病.12型糖尿病在"前基因"时代的研究2型糖尿病在"前基因"时代观点:(1)患者常肥胖或超重;(2)患者大多对内源性和外源性胰岛素代谢反应障碍;(3)肥胖和糖尿病易感人群胰岛素抵抗趋势].20世纪60年代,血清胰岛素水平已
3、能测定,从胰岛素着手的研究得以开展,通过对糖尿病和糖尿病易感人群的病理生理研究,发现基因缺陷诱发的2型糖尿病很可能是胰岛素作用缺陷引起的.一般认为骨骼肌是降低餐后血糖的主要组织,胰岛素作用缺陷主要在骨骼肌.肥胖加重胰岛素抵抗,这使胰岛B细胞超负荷工作,最终失代偿引起高血糖.一些研究人员注意到,血糖正常的高危患者在6细胞数量和功能上存在缺陷.2糖尿病的单基因研究分子遗传学在糖尿病的重大贡献是查明了一系列单基因病变导致高血糖.20世纪70年代初,临床医生报告了年轻糖尿病患者有家族聚集性,血糖的控制不需要胰岛素,研究者称之为青少年起病的成年型糖尿病(maturityonsetdiabetes
4、oftheyoung,MODY),后来发现在一些家族里存在常染色体显性遗传病变.第一个被认识的MODY基因编码胰腺B细胞上感受血糖浓度的葡萄糖激酶,接下来,应用连锁分析又发现了包括HNF家族在内的一些转录因子突变,这些突变引起MODY.一些儿童很早就患糖尿病,不是典型的1型糖尿病,而是单基因(ABCC8,KCNJI1,INS2)突变导致B细胞发育,功能受损或细胞破坏.80%MODY患者表现为早发生,常染色体显性遗传,家族性的高血糖l4J,绝大多数目前所发现的遗传病主要引起胰岛素分泌不足.3影响胰岛素功能的遗传因素正常的糖代谢不仅需要胰岛素正常分泌,也要在肌肉,肝脏和脂肪里正常发挥作用.
5、人胰岛素受体基因突变是人类第一个原发性胰岛素作用障碍的遗传疾病,不是所有的糖尿病患者都存在这种突变,对于正常的胰腺,胰岛素抵抗可以使胰岛p细胞增殖增加胰岛素分泌来调控血糖,这种代偿有些人可收稿日期:2010～03—16基金项目:国家自然科学基金资助项目(30940034)作者简介:钱明平(1979一),男,主治医师,硕士.E—mail:qian—mp@126.com?106?第4期钱明平等:糖尿病遗传的研究进展以保持几十年,但这种类型糖尿病难治疗.除了胰岛素受体基因突变,AK72基因突变的家系也有报道,它导致糖尿病的机制是胰岛素信号转导通路发生了障碍.最近,发现了一个TBC1D4无义突
6、变的家系,TBC1D4编码在骨骼肌和脂肪中参与葡萄糖转运易位的Rab—GAP蛋白,突变造成严重选择性餐后胰岛素抵抗性高血糖.一组单基因病变导致胰岛素抵抗型糖尿病的研究发现,脂肪组织没有很好形成或甘油三酯没有很好贮存,导致脂质异位沉积在肌肉,肝脏,胰腺等组织中,严重影响了胰岛素在这些组织中作用,但具体机制尚在研究中.几种显性(CAV1L6])和隐性(CIDEC_l)遗传脂肪代谢不良疾病的遗传基础已经明确.有的致病基因独特地表达在脂肪细胞,说明脂肪组织功能失灵从而启动了病理生理级联反应导致胰岛素抵抗型糖尿病.4普通型2型糖尿病基因研究普通型2型糖尿病属于复杂遗传病,即多种基因和环境因素共同
7、参与了致病过程.很多科研机构在研究普通型2型糖尿病的遗传基础.样本数量和全基因组范围的基因组遗传变异研究的成熟,得到了可靠,可重复的结果,目前已经有至少19对共同的等位基因被普遍认为与2型糖尿病相关J.当然,随着研究的深入,更多的基因将被继续发现,新的挑战将是如何将这些研究成果进行组合.研究发现只有小部分SNPs影响有关糖代谢基因的结构和表达,SNPs的物理位置为生物效应研究提供了线索,它们和最近的紧密相连的功能基因可能共同导致糖尿病.一些糖尿
