第二十九章 作用于血液及造血器官的药物

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1、药理学pharmacology第二十九章作用于血液及造血器官的药物第一节血栓的形成机制血栓形成有三个主要因素：（1）血管壁改变，如内皮细胞损伤、抗栓功能减弱等；（2）血液成分改变，如血小板活化、凝血因子激活及纤维蛋白形成；（3）血流改变，如血流缓慢或停滞。血流是影响血栓性质的主要因素。在血流缓慢的静脉所形成的血栓类似试管内形成的血凝块，血液细胞成分均匀分布，纤维蛋白为主要组成成分，疏松纤维蛋白凝块中富含红细胞，这种血栓称静脉血栓或红色血栓。在血流速度比较快的动脉内，血栓的形成是由于血管壁受损后与血小板间的交互作用。这种血栓在靠近受损血管壁有一富含血小板层，表面覆以纤维蛋

2、白、红细胞和白细胞，称为动脉血栓或白色血栓。无论动脉血栓或静脉血栓其形成的原因均有血管内皮细胞的损伤和凝血机制的活化。一、血管内皮细胞损伤与血栓形成血管内皮细胞在维持血管内血液的正常流动，生理性止血和病理性血栓形成中起关键性作用。生理情况下，完整无损的血管内皮细胞具有抗栓功能。血管内皮细胞可合成和分泌前列环素和内皮细胞舒张因子，从而抑制血小板在其表面黏附和聚集。它通过以下抗凝和促纤溶活性物质阻止纤维蛋白沉积于血管壁：（1）硫酸乙酰肝素与抗凝血酶Ⅲ结合，加速抗凝血酶Ⅲ对凝血因子的灭活，（2）血栓调节蛋白与凝血酶结合后，使凝血酶的促凝活性降低。动脉内皮细胞可因物理、化学、免

3、疫性因素而受损、功能失衡，使其抗栓功能减弱，促栓功能增强，从而引起血栓形成。二、血小板功能亢进与血栓形成人血小板主要由骨髓巨核细胞产生，生存期为7~10天。血小板功能亢进与动脉血栓形成有密切关系。动脉血栓历经血小板黏附、聚集和释放以及凝血机制激活三个阶段。血小板黏附阶段：血小板黏附反应是通过血小板膜糖蛋白(glycoprotein,GP)与多种黏附蛋白相互作用的结果。这些黏附蛋白与受损血管内皮下结缔组织如胶原相结合，其中血管性假血友病因子（von-WillebreadFactor,vWF）较重要。在血小板活化状态下，膜GPⅡb/Ⅲa是vWF的受体，二者结合后引起血小板不

4、可逆的牢固黏附。故vWF在血小板与内皮下组织间起桥联作用。血小板聚集和释放阶段：活化的血小板可将其胞浆中所含颗粒内容物和激活过程中产生的代谢产物如血栓素A2释放到血浆。由血小板致密颗粒所释放的腺苷二磷酸、5-羟色胺等物质均为血小板活化剂，可使周围血小板发生聚集反应。由血小板α颗粒释放到血液的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴa等物质参与纤维蛋白的形成。关于血小板聚集的分子生物学机制，可以认为，血小板聚集实质上是一个Ca2+依赖的、纤维蛋白原的桥联过程。即在Ca2+存在的情况下，纤维蛋白原的两端各与一个血小板膜GPⅡb/Ⅲa复合物相连而实现。除此之外，vWF粘连血小板膜GPⅠb，GP

5、Ⅱb/Ⅲa在血小板聚集机制中也很重要。凝血机制激活阶段：参加血液凝固过程的因子除血浆的凝血因子外，组织中含有凝血因子Ⅲ，血小板中也含有许多凝血因子。血小板激活后膜磷脂重新排列，形成血小板第3因子，其表面是血液凝固的催化表面，参与因子Ⅹa的活化。三、血液凝固性增高与血栓形成血液凝固是由多种凝血因子参与的一系列蛋白质的有限水解活化过程。已知的凝血因子有13个，均为蛋白质。血液凝固过程大体分为三个阶段：第一阶段因子Ⅹ被激活为因子Ⅹa；第二阶段凝血酶原被激活为凝血酶；第三阶段纤维蛋白原在凝血酶和Ca2+参与下转为纤维蛋白。按瀑布学说，凝血有内源性凝血和外源性凝血两条通路。内源性

6、通路是指完全靠血浆内的凝血因子逐步使因子Ⅹ激活，从而发生凝血；外源性通路指被损伤的血管外组织释放因子Ⅲ所发动的凝血通路。血浆中存在的抗凝血物质较重要的是抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）和肝素。此外，还有十余种抗凝蛋白质，如蛋白C、蛋白S、血栓调节蛋白、肝素辅助因子、组织因子通路抑制剂等。机体内凝血活性增高，抗凝活性降低则形成血栓。四、纤维蛋白溶解活性降低与血栓形成生理情况下，血液凝固系统与纤维蛋白溶解系统保持着动态平衡。血液凝固过程中生成的难溶性纤维蛋白可在一系列水解酶的作用下，转变为可溶性的纤维蛋白降解产物。此过程称为纤维蛋白溶解，简称纤溶。纤溶系统激

7、活过程如下：（1）纤溶酶原在纤溶酶原激活物的作用下转为纤溶酶；（2）纤维蛋白及纤维蛋白原在纤溶酶参与下转为纤维蛋白降解产物。就纤溶活性而言，这一平衡的维持是由多种纤溶因子和纤溶抑制因子协调完成的。纤溶活性低下或纤溶抑制物活性增高，是血栓形成的一个促进因素。五、凝血酶与血栓形成凝血酶对血管壁、血小板、凝血因子和纤溶均有影响。它对血栓形成的调节起主导作用。凝血酶具有促血栓形成和抗血栓形成双向作用，取决于血管内皮细胞的完整性和血浆中游离凝血酶的浓度。在内皮细胞完整无损的情况下，内皮细胞的血栓调节蛋白可降低血液中游离的凝血酶。低浓度的凝血酶通过以