治疗性单抗研究进展与抗体产业关键技术

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1、治疗性单抗研究进展与抗体产业关键技术发布时间：2013-6-21抗体作为机体免疫应答的效应分子，能够识别、中和或清除诱发疾病的抗原。抗体的"可变区"（Fab）可特异性的结合抗原或靶细胞；抗体的"恒定区"（Fc）介导多种细胞效应功能（CDC、ADCC等）。此外，Fc端与FcRn的结合，使得抗体分子在体内的半衰期长达十至二十天。以上抗体的分子结构与生物功能保证了其作为治疗性蛋的药用疗效。98截止2012年底，欧美市场已有总计三十余种治疗性抗体上市销售（见图1）。以上抗体药物已经在免疫性疾病[1]、癌症[2]等治疗领域取得巨大成功。而从抗体药物的研发线来看

2、，已经有三百余种单抗药物进入临床研究阶段[3]。抗体药物研制的成功率（20%）远远高于传统小分子化学药（11%）[4]。所以，抗体药物已经成为，并且未来仍将是制药行业发展的主要方向[5]。1抗体技术与抗体药物的发展进程1.1抗体技术的发展进程抗体在临床上的治疗性应用，始于1888年EmileRoux使用"多克隆抗体"治愈白喉病患者。1897年PaulEhrlich's提出了"魔术子弹"（magicbullet）的假说：即利用抗体进行"靶向治疗"。利用抗原免疫动物可以快速获得含有多克隆抗体的"抗血清"。但是由于多克隆抗体本质上是针对抗原不同表位的单克隆

3、抗体混合物，其质量并不均一，加之受免疫动物的制备路线所限，多克隆抗体在临床上的应用并不多见；上世纪七十年代，利用小鼠B淋巴杂交瘤细胞，可以获得抗单个抗原决定簇的"单克隆抗体"，后者较多克隆抗体特异性高、均一性好，成本低廉，为抗体技术的临床应用带来突破[6]。上世纪八十年代，美国Gentech公司申请了关于"重组抗体"制备的首个专利（"Cabillypatent"专利），即利用DNA重组技术，将抗体重链、轻链DNA同时导入宿主细胞，后者合成并分泌具有生物活性的单克隆抗体。此后，治疗性抗体的生产真正进入到产业化阶段。另外，基因工程抗体能够在基因水平对抗体

4、分子进行切割、拼接，组装，赋予抗体分子新的生物活性，较"多克隆抗体""杂交瘤单抗"更具应用前景。1.2抗体药物的发展进程1986年，采用杂交瘤技术生产的"鼠源单抗"OKT3TM（muromonab）成为上市的首个治疗性单抗。但是，由于鼠源单抗严重的免疫原性（人抗鼠抗）问题。抗体药物在上市的首个十年间临床应用并不广泛。此后，"嵌合抗体"技术保留鼠源Fab，采用人源Fc段替代鼠源Fc端，部分减轻了鼠源抗体的免疫原性。"CDR移植技术"又可将可变区的部分序列更换为人源序列，进一步的减轻嵌合抗体的免疫原性，采用此技术的抗体药物称之为"人源化抗体"（human

5、izedantibody）。由于成功的降低了重组抗体的免疫原性，上世纪九十年代末上市的诸多嵌合抗体和人源化抗体，得以在临床上广泛应用。"嵌合抗体"的人源程度可达66%，"人源化抗体"可达90-95%，但仍不是真正意义上的"人源抗体"。上世纪八十年代发展起来的"体外展示技术"（噬菌体、酵母菌、核糖体展示等），通过构建大容量人源抗体文库，可实现全人源抗体的体外筛选[7]（如2002年上市Adalimumab）。本世纪初兴起的的"转基因鼠"技术（如：HuMAb-MouseTM、KM-MouseTM、XenoMouseTM、VelocImmuneTM、等），

6、在小鼠体内转入了人的抗体基因簇，经抗原免疫后也产生全人源抗体[8]（如2006年上市的Panitumumab）。此外，近年来出现"兔单抗"技术（如RabMAbTM），较传统鼠源抗体亲和力强、特异性高，也是成为抗体药物设计的一种选择[9]。从目前以上市抗体的结构分析，人源化抗体及全人源抗体已经成为抗体药物的主流[10]（见图1）。 注：鼠源单抗：-omab；嵌合抗体：-ximab;；人源化单抗：-zumab；人源单抗：-umab；融合蛋白：-cept图1抗体技术与抗体药物发展历程（数据截止至2012年12月）Fig.1 Thedevelopmentpr

7、ogressofantibodytechnologyandantibodydrug(DatecurrentasDecember 2012)目前抗体药物开发的最新趋势体现在：一是，在原有药物靶点基础上，利用"抗体工程"技术，提高单抗药物的疗效[11]（见图2）；二是，构建抗体免疫连接物、抗体片段、双特性抗体，或新型结构的抗体药物。如：2007年上市的Soliris（Eculizumab），其Fc端为IG2/4的嵌合体[12]；2009年上市的"三特异性抗体"RemovabTM，可变区可同时结合肿瘤靶点和CD30受体。[1]  2国内外抗体药物产业现状2

8、.1国际上抗体产业现状2009年美国市场上的抗体药物成为生物技术药物销售额最大的类别。此后数年，抗体药物的销