治疗性工程抗体的研究进展

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1、治疗性工程抗体的研究进展【摘要】单克隆抗体从问世到应用于临床，经历了一段曲折的发展历程，其中基因工程抗体是一个重要的里程碑，并伴随着一系列重大的技术革新。利用抗体工程技术可研制出性能和特点各不相同的高效治疗性抗体，如增强效应功能的全长抗体、传递细胞毒作用的免疫毒素、抗体与细胞因子连接的融合蛋白，以及锚定多种受体的双特异抗体等。本综述介绍了近年来治疗性抗体工程的进展。　　【关键词】工程抗体；治疗性抗体；双特异抗体；效应功能　　Progressandapplicationofneonoclonalantibodyesintobeing，ithasbeenanuneven

2、portantmilestoneshavebeencreatedtoimprovetheirefficacy,includingenhancingtheeffectorfunctionsoffull-lengthantibodies,deliveringtoxinstokillcellsorcytokinesinordertostimulatetheimmunesystem,andbispecificantibodiestotargetmultiplereceptorsandsoon.Therevieostfocusesonthisneent.　　【Keyonocl

3、onalantibody，mAb)以来，有关mAb的研究及应用获得了长足的进展。由于治疗性mAb具备特异性强、能够携带其它分子等特点，在临床前和临床研究中获得了其它药物无法达到的疗效，引起了人们极大的关注。　　为了适合临床应用，对mAb必须进行适当的改造或修饰，以降低或去除人体对mAb的免疫反应，增强mAb的功能。在降低免疫原性方面，mAb经历了鼠源单抗、鼠/人嵌合单抗、人源化单抗、人源单抗等几个阶段，鼠源性蛋白的成分逐步减少，最终下降为零。mAb免疫原性下降延长了在体内的半衰期，使长期治疗成为可能。对mAb改造的另一个方向是让其携带某种特定的分子，如同位素、细菌毒

4、素、炎性细胞因子、趋化因子或药物前体分子等，起到靶向杀伤肿瘤细胞的作用。此外，对mAb分子结构进行改造，增加与抗原的结合能力和抗体效应功能，也是新型治疗性抗体研究的重要方向〔1,2〕。　　1双特异抗体(Bispecificantibody，BsAb)　　BsAb是指具有两种抗原结合特性的抗体，可同时结合两个不同的抗原或抗原决定簇。与mAb相比，BsAb具有以下优点：(1)较低浓度即可杀伤或溶解肿瘤细胞；(2)对低表达或不表达肿瘤相关抗原的肿瘤细胞有杀伤或抑制作用；(3)激活结合的细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyte，CTL)，发挥多种生物学效

5、应，协助杀伤肿瘤细胞。早期研制BsAb的方法是采用细胞工程，即将两株各自分泌不同特异性单克隆抗体的杂交瘤细胞再融合得到四源杂交瘤(quadroma)，或将一株杂交瘤细胞与免疫的脾细胞融合得到三源杂交瘤，这两种杂交瘤被称为二次杂交瘤(hybrid-hybridoma)。多倍杂交瘤细胞的稳定性差，BsAb的产量少且活性低，费时费力，临床应用时存在人抗鼠抗体免疫反应(HAMA)，因此不适用于临床。20世纪90年代起，基因工程和蛋白质工程在抗体生产和改造中得到了成功应用，由此产生了抗体工程。应用抗体工程生产BsAb，具有分子量小、方法稳定、可大量生产、成本显著降低和操作简便

6、等优点。　　1996年，Ridgg/L），体外实验显示能够动员人外周单核细胞杀灭SK-BR-3肿瘤细胞，作用明显强于罗氏公司生产的商品化抗HER2/neu抗体Herceptin。全长型BsAb分子中含有Fc段，由于它能够结合Fcγ受体(FcγR，一种细胞表面的细胞毒效应触发分子)，故可激活免疫系统的效应细胞以杀死肿瘤细胞。应用抗体工程改造BsAb，使其与FcγR结合能力提高，亦是BsAb研究的一个重要方面。经过改造，BsAb可以与IgA受体(FcαRI)发生高亲和力结合，其作用甚至强于抗FcγR的BsAb对肿瘤细胞的杀伤作用〔6〕。　　2抗体－细胞因子融合蛋白(An

7、tibody-cytokinefusionproteins)　　细胞因子能激活某些免疫细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、NK细胞、T细胞和B细胞等。应用细胞因子治疗癌症能够引起免疫应答，但这种免疫反应是非特异的，常产生全身毒性。有人尝试使用抗体工程技术将细胞因子与抗体连接形成融合蛋白，通过靶向作用，细胞因子在肿瘤组织的靶细胞上聚集，在局部杀伤肿瘤细胞，而非特异性毒性将减少或消失〔7〕。常用的细胞因子包括IL-2、IL-12和GM-CSF等，融合的部位可以是全长型抗体或ScFv的N端或C端。抗体－细胞因子融合蛋白作为一种新型的肿瘤免疫治疗药物，其抗体功能域可引导细胞因