治疗性单抗与抗体产业关键技术_刘伯宁

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1、中国生物工程杂志ChinaBiotechnology，2013，33(5):132-138殏檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪殏檪檪医药生物技术专栏檪檪殏檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪殏*治疗性单抗与抗体产业关键技术＊＊刘伯宁(华北制药集团新药研究开发有限责任公司抗体药物研制国家重点实验室石家庄050021)摘要抗体技术历经动物血清多克隆抗体、杂交瘤单克隆抗体，以及重组基因工程抗体等不同发展时期，尤其是后者使得治疗性抗体的生产进入产业化阶段。在已上市的抗体药物中，人源化抗体、全人源抗体由于免疫原性小，临床药效好，目前已经成为抗体药

2、物的主流。随着抗体药物在癌症、免疫调节等治疗领域的广泛应用。抗体产业已经成为国际制药行业的主要组成部分。我国的抗体产业由于品种不足、技术落后，尚处于起步阶段，其行业发展受限于诸多技术瓶颈，如:工程细胞系构建与筛选、大规模培养工艺开发，单抗的纯化与质控等，上述产业化关键技术的突破可加快我国抗体产业的发展进程。关键词重组抗体抗体药物抗体产业抗体制备工艺中图分类号Q511抗体作为机体免疫应答的效应分子，能够识别、中Roux使用“多克隆抗体”治愈白喉病患者。1897年和或清除诱发疾病的抗原。抗体的“可变区”(Fab)可PaulEhrlic

3、h提出了“魔术子弹”(magicbullet)的假说:特异性的结合抗原或靶细胞;抗体的“恒定区”(Fc)介即利用抗体进行“靶向治疗”。利用抗原免疫动物可以导多种细胞效应功能(CDC、ADCC等)。此外，Fc端与快速获得含有多克隆抗体的“抗血清”。但是由于多克FcRn的结合，使得抗体分子在体内的半衰期长达十至隆抗体本质上是针对抗原不同表位的单克隆抗体混合二十天。以上抗体的分子结构与生物功能保证了其作物，其质量并不均一，加之受免疫动物的制备路线所为治疗性蛋的药用疗效。限，多克隆抗体在临床上的应用并不多见;上世纪七十截止2012年底，欧

4、美市场已有总计三十余种治疗年代，利用小鼠B淋巴杂交瘤细胞，可以获得抗单个抗性抗体上市销售(见图1)。以上抗体药物已经在免疫原决定簇的“单克隆抗体”，后者较多克隆抗体特异性［1］［2］性疾病、癌症等治疗领域取得巨大成功。而从抗高、均一性好，成本低廉，为抗体技术的临床应用带来［6］体药物的研发线来看，已经有三百余种单抗药物进入突破。［3］临床研究阶段。抗体药物研制的成功率(20%)远远上世纪八十年代，美国Gentech公司申请了关于［4］高于传统小分子化学药(11%)。所以，抗体药物已“重组抗体”制备的首个专利———“Cabillyp

5、atent”专利，［5］经成为，并且未来仍将是制药行业发展的主要方向。即利用DNA重组技术，将抗体重链、轻链DNA同时导入宿主细胞，后者合成并分泌具有生物活性的单克隆1抗体技术与抗体药物的发展进程抗体。此后，治疗性抗体的生产真正进入到产业化阶1．1抗体技术的发展进程段。另外，基因工程抗体能够在基因水平对抗体分子抗体在临床上的治疗性应用，始于1888年Emile进行切割、拼接，组装，赋予抗体分子新的生物活性，较“多克隆抗体”“杂交瘤单抗”更具应用前景。收稿日期:2013-01-11修回日期:2013-01-31*国家“973”计划(

6、2012CB724502)资助项目1．2抗体药物的发展进程＊＊电子信箱:liuboning801@gmail．com1986年，采用杂交瘤技术生产的“鼠源单抗”2013，33(5)刘伯宁:治疗性单抗与抗体产业关键技术133TMOKT3(muromonab)成为上市的首个治疗性单抗。但抗体药物在上市的首个十年间临床应用并不广泛。是，由于鼠源单抗严重的免疫原性(人抗鼠抗)问题。图1抗体技术与抗体药物发展历程(数据截止至2012年12月)Fig．1Thedevelopmentprogressofantibodytechnologyand

7、antibodydrug(DatecurrentasDecember2012)Mouseantibody:-omab;chimericantibody:-ximab;humanizedantibody:-zumab;Humanantibody:-umab;Fusionprotein:-ceptTMTMTM此后，“嵌合抗体”技术保留鼠源Fab，采用人源Fc如:HuMAb-Mouse、KM-Mouse、XenoMouse、TM段替代鼠源Fc端，部分减轻了鼠源抗体的免疫原性。VelocImmune，等，在小鼠体内转入了人的抗体基因“CD

8、R移植技术”又可将可变区的部分序列更换为人源簇，经抗原免疫后也产生全人源抗体［8］，如2006年上序列，进一步的减轻嵌合抗体的免疫原性，采用此技术市的Panitumumab。此外，近年来出现“兔单抗”技术，的抗体药物称之为“人源化抗体”(human