01-治疗性抗体研发的进展和关键技术.ppt

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1、治疗性抗体研发的进展和关键技术沈倍奋军事医学科学院基础医学研究所主要内容治疗性抗体研发概况治疗性抗体研发的主要进展治疗性抗体研发中要注意的问题用抗体药物治疗的疾病肿瘤自身免疫病感染性疾病抗移植排斥心血管疾病骨质疏松罕见病眼黄斑变性炭疽抗体结构与功能关系抗体药物的作用机理直接效应诱导凋亡抑制增殖阻断生长因子或生长因子受体干扰血管生成间接效应依赖补体的细胞毒（CDC）依赖抗体的细胞毒（ADCC)作为毒素、放射性同位素和细胞毒药物的载体形成抗独特型抗体通过双特异性抗体靶向效应细胞抗体药物在临床应用中面临的挑战免疫原性杀伤靶细胞的活性弱成药性问题新靶点抗体药物研发的主要进展降低抗体的免疫原性改变抗

2、体的效应功能提高抗体表达量引入先进的抗体表征和质控方法改进抗体规模化生产技术新靶点的发现CDR移植FR移植SDR移植表面氨基酸重塑Phagedisplay转基因鼠单细胞PCR人工设计抗体人源化和人源抗体人源抗体制备的主要技术EB病毒转化人B细胞人-人杂交瘤技术抗体库技术转基因小鼠人工设计和合成人源抗体抗体库技术转基因小鼠人工设计和合成人源抗体Her2晶体结构D4SDS-PAGE非还原电泳155KDaHF人源表达抗体的纯化和功能鉴定HF人源抗体基因合成、构建、表达人源化抗体设计、虚拟筛选抗体专家分析系统抗原抗体复合物结构信息分析HF人源抗体对Her2++细胞的ADCC杀伤效应分析HFSKVO

3、3–Her2+++MCF7-Her2+HerceptinSKVO3–Her2+++MCF7-Her2+HF人源抗体对Her2靶点的特异性识别1986199419971998200020012002200320042006200720082009201020112012鼠源嵌合人源化人源FDA批准的抗体药物OKT3ReoProRituxanZenapaxSimulectSynagisRemicadeHerceptinEnbrelMylotargCampathZevalinHumiraXolairBexxarRaptivaAvastinErbituxTysabriLucentisVectibi

4、xSolirisCimziaActemraStelaraSimponiIlarisArzerraNumaxProliaABThraxBenlystaYervoyPerjeta第二代抗体药物抗TNFadalimuab(Humira，全人抗体）certolizumab（Cimzia，PEG修饰的Fab）golimumab（Simponi，全人抗体）抗CD20ofatumumab（Arzerra，全人抗体）抗RSVmotarizumab（亲和力更高）抗EGFRpanitumumab（Vectibix，全人抗体）抗体效应功能的改造定点突变改造Fc改变糖基化双特异性或多特异性抗体减弱抗体的效应功能F

5、c上进行定点突变Teplizumab(Leu234Ala,Leu235Ala)去糖基化Otelixizumab(去糖基化，Asn297Ala)选择IgG4亚型或杂合亚型（IgG2/IgG4）Fc融合蛋白提高抗体的效应功能双特异性抗体改变抗体效应功能偶联细胞毒物质抗体Fc突变改变抗体糖基化细胞内抗体抗体融合蛋白1抗体Fc突变提高效应功能突变Ser239Asp，Glu330Leu，ILe332Glu提高ADCC突变Gly236Ala，Ser239Asp，ILe332Glu提高ADCP和ADCC杂合IgG亚型提高CDC突变Met252Tyr，Ser254Thr，Thr256Glu增加抗体的半寿期

6、2改变抗体Fc的糖基化各种糖基化变化对抗体功能的影响来自潘海报告第三代抗体药物抗CD20obinutuzumab（糖基化改造，提高ADCC）AME-133v(Fc改造，提高ADCC)TRLI-05(Fc改造，提高ADCC)Pro13192(Fc改造，提高ADCC)抗RSV/FMEDI-557(Fc改造，增加半寿期)3抗体上偶联细胞毒物质单抗:癌细胞表面过量表达的抗原且能内吞。偶联链:在血液中稳定但可以在细胞内释放毒素。毒素药物:需要极毒的可以抑制细胞生长的化合物赖氨酸偶联轻重链间二硫键偶联定点偶联KADCYLA(T-DM1)Genentech/ImmunogenADCETRIS(aCD33

7、-vcMMAE)SeattleGeneticsThio-MaborAmbrx’sunnaturalAAincoporation抗体-药物偶联技术FDA批准的ADC药物放射性同位素，Bexxar,Zevalin毒素小分子药物，Mylotarg，T-DM1Adcetris4双特异性抗体欧洲上市的双特异性抗体在临床试验的双特异性抗体抗体名称靶抗原临床试验SAR156597IL4xIL13PhaseIAFM13CD30xCD16