辛伐他汀的生产工艺设计

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1、目录一、目标化合物的概述1二、目标化合物已有合成路线简介2三、目标化合物已有合成路线优劣分析5四、目标化合物新合成路线设计6五、辛伐他汀步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述8六、总结10参考文献11一目标化合物的概述1.产品名称、化学结构及理化性质辛伐他汀是以下化合物的通用药物名称：【1S·一[1a，3a，7b，8b(2S·，4S)，8ab]】一1，2，3，7，8，8a一六氢一3，7一二甲基一8～[2一(四氢一4一羟基一6一氧代一2H一吡喃一2～基)乙基]～l一萘基2，2一二甲基丁．酸醋(CAS登

2、记号79902—63—9)。下面是辛伐他汀的分子结构辛伐他汀是白色结晶粉末，mp.174.5℃。辛伐他汀不溶于水，易溶于三氯甲烷、DMF、丙酮、，略溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。辛伐他汀是通过洛伐他汀半合成得到的降胆固醇药，它是一种非活性的内酯化前体药物，通过肝脏水解成活性代谢产物或其衍生物而起作用，用于治疗高胆固醇血症。能够显著降低冠心病的发病率、死亡率，具有有效的调脂作用，副作用小，长期使用耐受性好，是最有效的降低胆固醇的药物之一。它是由美国默克公司研制的并于1988年首次上市$目前已是全

3、球应用最广泛的五个他汀类药物之一[1]，目前国内的生产厂家有：浙江瑞邦药业有限公司、浙江海正药业有限公司、哈药集团三精制药有限公司等。二、目标化合物已有合成线路简介辛伐他汀是由洛伐他汀（源于微生物的产品）经半合成而来的HMG-COA还原酶抑制剂,主要有以下三种合成方法:2.1甲基化法[2-4]以洛伐他汀（1）为原料，首先在碱性条件下开环得到洛伐他汀正丁胺，以吡啶为溶剂与特丁基二甲基氯硅烷反应上保护基以保护羟基，再与甲基化试剂发生甲基化反应，脱保护、精制得到辛伐他汀。2.2碱水解法[5-6]洛伐他

4、汀（1）在碱性条件下水解，生成完全皂化侧链的洛伐他汀中间体，然后重新环化，与特丁基二甲基氯硅烷进行选择性硅烷化，与2，2-二甲基丁酰氯作用重新酰化得到有特丁基二甲基氯硅烷保护的辛伐他汀，脱保护基即得辛伐他汀。2.3酵素法[7]利用洛伐他汀水解酵素将洛伐他汀水解产生(2)，从发酵液中提取、分离、纯化得到（2），然后与特丁基二甲基氯硅烷进行选择性硅烷化，与2,2-二甲基丁酰氯酰化，脱特丁基二甲基氯硅烷保护基得辛伐他汀。三、目标化合物已有合成线路优劣分析[8]路线一甲基化法反应专一性较好，但是反应条件

5、苛刻，技术难度高。甲基化试剂正丁基锂对氧、湿极不稳定，在储存中极易分解，导致浓度降低，造成甲基化反应不稳定，且洛伐他汀和辛伐他汀结构相似，物理性质、化学性质相近，造成纯化上的难度，影响产品质量。路线二碱水解法由于2-甲基丁酯空间位阻大，酯水解需要高温、强碱和长时间反应（大约需要50至60小时），而在此条件下，六元内酯环易开环，酰基难以完全除去，导致产品收率不高（40%），并影响产品质量。对于此法改进的重点是缩短水解反应时间。在金属碱进行水解前，先添加若干当量的四丁基氢氧化胺有机碱，利用其亲脂性的

6、特点来帮助洛伐他汀进行碱水解，可使反应时间减少到7至12小时，且产品纯度和收率大大提高。路线三醇酵法利用酵素法的高专一性、高反应性、低成本、低污染特性，使得这种利用微生物、酵素的半合成法，成为未来生产药物的潮流方向，但目前受到发酵水平低的限制，难以实现大规模工业化生产。目前工业上主要采用第一种方法生产辛伐他汀。新工艺采用新制正丁基锂进行甲基化反应，反应比较完全，副产物少，质量稳定，制得的辛伐他汀产品质量高，杂质含量少，合成收率达到国际合成水平，具有较强的竞争力。四、目标化合物新合成线路设计目前国

7、内制药企业一般都是采用甲基法生产辛伐他汀。反应过程中碳负离子的形成是甲基亲电取代反应顺利进行的关键,要降低物料单耗,最大程度地实现碳负离子与甲基之间的反应,必须对洛伐他汀内酯环酰胺化后的2个活泼羟基进行保护,羟基的保护主要使用硅烷基化试剂,如:叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基碘硅烷和三甲基氯硅烷[4-6],这种方法的主要缺陷是脱保护后生成的有机硅醇与溶剂甲醇不能精馏分开,使大量的甲醇不能套用。若用用氯甲酸甲酯替代氯硅烷,省去了在酸性甲醇溶液中脱硅保护基的过程,将酸碱条件下的两步水解变为一步的碱性

8、条件下水解,脱保护基后的产物为碳酸盐和甲醇,经过初蒸和精馏,甲醇可回收套用;在由辛伐他汀铵盐转化成辛伐他汀的过程中用线以二氯甲烷为溶剂,于室温下反应,无需精制。其具体反应路线如下：五、辛伐他汀步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述1、工艺流程设计整个工艺总体上分为五个工段，包括酰胺化、酰胺酯化、甲基化、铵化和辛伐他汀制备五个单元反应，以及减压操作、水洗、萃取、蒸馏、过滤、抽滤中空干燥等一系列单元过程。以方框和圆框分别表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下