临床药理学教学资料：催化酶：肝微粒体酶系与非微粒体酶系

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1、催化酶：肝微粒体酶系与非微粒体酶系微粒体酶系:CYP450酶（肝微粒体混合功能氧化酶）；光吸收峰：组成CYP450Pr与CO结合体在450nm处有特征光吸收峰得名。基因超家族：按照家族、亚家族和酶三级进行分类命名。命名原则：CYP数字（1）A数字（1）细胞色素P450家族亚族同功酶二、药代动力学基本原理及常用参数计算（一）、房室模型是一个抽象概念，被看作一个假想的空间，它的划分与解剖部位或生理功能无关，只要体内某些部位转运速率相同，均可归为同一房室。封闭系统与开放系统（绝大多数药物）。★开放性一室模型（openonecompartmentmode

2、l）极少数★开放性二室模型（opentwocompartmentmodel）大多数（二）、速率过程1、一级速率过程（大多数D）2、零级动力学过程：例：阿司匹林、双香豆素、丙磺舒※3、米-曼氏速率过程※三、药代动力学参数及其意义（一）半衰期(Half-life)：t1/2ka、t1/2a、t1/2血浆药物C降低一半所需T，其长短可反映体内D消除速度。t1/2=0.693/k或t1/2=0.693/B（二）表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution,Vd)分布达平衡后，体内D总量按C推算时所需的体液总V。反映D分布广泛程度

3、或D与组织成分结合程度。Vd=D/C（三）清除率(Cl)：单位T内机体清除D的血浆V，也就是单位T内有多少毫升血浆中所含D被机体清除，以单位T的容积表示。同一D不同人Cl均相同。Cl=kV（四）药-时曲线下面积(AUC)：反映药物进入血液循环的总量。吸收程度与吸收速度：AUC0-t；AUC0-∞；方法：梯形法（五）生物利用度(Bioavailability,F)※生物等效性评价参数：（六）稳态血药浓度(Steady-stateplasmaconcentration，Css)※Cssmin、Cssmax。平均Css=FD/ClT（稳态后一个剂量间隔

4、内）第二节治疗药物监测概述一、治疗药物监测的定义※Therapeuticdrugmonitoring,TDM临床意义：如心脏移植（1）个体化给药（2）药物中毒诊断（3）判断病人用药依从性二、药物Dose、C血与E之间关系（1）受体部位的C（难测）与E呈正相关；（2）多数D受体部位C与血浆C呈平行关系；（3）多数D的C与E之间有良好相关性。三、有效血药浓度范围第五章遗传药理学与临床合理用药等位基因(allele)；野生型纯合子；杂合子；突变型等位基因纯合子；一﹑药物代谢酶的遗传变异药物的生物转化:Ⅰ相代谢反应Ⅱ相代谢反应。药物代谢酶:细胞色素P45

5、0酶；N-乙酰基转移酶；N-甲基转移酶等（一）细胞色素氧化酶:细胞色素P450酶（cytochromeP450，CYP450)是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族。CYP不同基因型可影响其对药物代谢.人类有意义的CYP450有50多种，其中3A,2C,2D,2E亚家族代谢了约90%的临床常用药物；因其主要组成的P450蛋白质与CO的结合体在450nm处有特征光吸收峰而得名。CYP450酶参与内源性和外源性物质代谢（一）药物代谢酶的诱导：使其他药物或本身代谢加速。药物代谢酶的诱导剂：具药酶诱导作用的化合物。药物代谢酶的诱导原因：主要因底物过量或激素

6、作用。底物浓度上升→P450被长期占据→抑制基因解除→启动酶蛋白合成。（二）药物代谢酶的的抑制：使其他药物或本身代谢速度减慢。药物代谢酶的抑制剂干扰微粒体功能的方式：（1）与P450的铁离子或附近蛋白结合（2）与P450结合底物的部位结合（3）经P450代谢，产物与P450结合紧密（4）P450被转化成P420（5）酶的合成减少1.细胞色素P4501A2（CYP1A2）。CYPlA2基因具有遗传多态性。2.细胞色素P4503A(CYP3A)。CYP3A催化体内药物(免疫抑制剂等)的代谢。CYP3A诱导剂有抗癫痫药、利福平等。CYP3A抑制剂有红霉

7、素、酮康唑等。CYP3A多态性与前列腺癌、肝癌、白血病、乳腺癌、膀胱癌等有关。CYP3A有CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7四种基因型参与药物的代谢。化疗药物(表鬼臼毒素等)所致的白血病，CYP3A4野生型个体比突变型的个体的发生率高。3.细胞色素P4502C9（CYP2C9）CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥英、氯沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲及各种非甾体类抗炎药。CYP2C9*3纯合子对S-华法林的代谢率低于CYP2C9的野生型。CYP2C9的诱导剂有利福平等。部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四

8、烯酸和亚油酸等。参与一些前药及前致癌物质的激活。4.细胞色素P4502C19（CYP2C19）CYP2C19代谢的药物有普萘洛尔、丙米嗪