线粒体未折叠蛋白反应机制研究综述

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1、精选公文范文管理资料线粒体未折叠蛋白反应机制研究综述　　线粒体几乎存在于所有的真核细胞中，对于维持细胞功能具有举足轻重的作用。除了ATP合成、氨基酸、脂肪酸和核酸代谢外，线粒体独特的双层膜结构是介导细胞凋亡和天然抗病毒免疫独一无二的信号传导平台。线粒体大约含有1500种蛋白质，其中线粒体基因组（mitochondrial[键入文字][键入文字][键入文字]精选公文范文管理资料线粒体未折叠蛋白反应机制研究综述　　线粒体几乎存在于所有的真核细胞中，对于维持细胞功能具有举足轻重的作用。除了ATP合成、氨基酸、脂肪酸和核酸代谢外，线粒体独特的双层膜结构是介导细胞凋亡和天然抗病毒免疫独

2、一无二的信号传导平台。线粒体大约含有1500种蛋白质，其中线粒体基因组（mitochondrial[键入文字][键入文字][键入文字]精选公文范文管理资料线粒体未折叠蛋白反应机制研究综述　　线粒体几乎存在于所有的真核细胞中，对于维持细胞功能具有举足轻重的作用。除了ATP合成、氨基酸、脂肪酸和核酸代谢外，线粒体独特的双层膜结构是介导细胞凋亡和天然抗病毒免疫独一无二的信号传导平台。线粒体大约含有1500种蛋白质，其中线粒体基因组（mitochondrial[键入文字][键入文字][键入文字]精选公文范文管理资料DNA,mtD-NA）编码了13种参与三羧酸循环的酶类，其他大部分蛋白

3、由核基因组编码，并转运到线粒体[1].因此维持蛋白质的正确折叠对于维持线粒体功能及细胞存活具有重要作用。不同的细胞器有各自的信号通路调控蛋白质稳态，如内质网未折叠蛋白反应（UPRER）、线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）。线粒体未折叠蛋白反应是在应激条件下，线粒体基质积累后产生大量未折叠或错误折叠的蛋白质，导致核基因编码的线粒体分子伴侣蛋白HSP60、HSP70等表达量上调，帮助发生错误折叠的蛋白恢复正常蛋白构象及协助新合成的蛋白发生正确折叠的线粒体至核的信号传导过程[2].　　1酿酒酵母中的逆行反应基因　　逆行反应（retrograderesponse）是指在酿酒酵母中由于

4、电子转移链（ETC）存在缺陷，引起代谢相关基因转录水平上调以维持谷氨酸盐和乙酰辅酶A（acetyl-CoA）正常供应的反应[3].酿酒酵母中的逆行反应主要受3个基因的控制：逆行反应基因1p（Rtg1p）、逆行反应基因2p（Rtg2p）及逆行反应基因3p（Rtg3p）。　　Rtg1p和Rtg3p是基本的螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链转录因子，其通过形成转录复合物并结合在靶基因启动子R[键入文字][键入文字][键入文字]精选公文范文管理资料box序列上，进而激活靶基因转录。正常情况下Rtg1p和Rtg3p定位于细胞质中且Rtg3p处于高度磷酸化而失活；而当ETC存在缺陷，线粒体处于应

5、激状态下，Rtg3p磷酸化程度降低，并与Rtg1p一起转移至核，发挥其转录调控活性[4].　　Rtg2p含有一个N端ATP结合结构域，该结构域对于Rtg2p功能的发挥具有重要作用。现有研究果表明Rtg2p作[键入文字][键入文字][键入文字]精选公文范文管理资料为Rtg1p、Rtg3p的上游调控基因，能感知线粒体内膜电势的变化，进而触发Rtg1p和Rtg3p的核转位及其功能的发挥，但Rtg2p具体的调控机制尚不清楚[5].逆行反应能诱导大量与代谢相关基因的表达，但却对线粒体分子伴侣和线粒体蛋白酶的表达无显着影响。酿酒酵母中的逆行反应见图1.　　2哺乳动物细胞中的未折叠蛋白反应

6、　　　　2002年Zhao等[2]通过超表达线粒体基质定位的末端错误折叠的鸟苷酸转氨甲酰酶证明了线粒体未折叠蛋白反应的存在，未折叠蛋白在线粒体基质中的积累导致了线粒体分子伴侣热休克蛋白10（HSP10）、热休克蛋白60（HSP60）、mtDnaJ和线粒体蛋白酶ClpP基因的高表达，但却不影响细胞质和内质网分子伴侣的表达。生物信息学分析发现这些基因启动子区含有一个转录因子CHOP、C/EBP结合的结构域。　　CHOP、C/EBP的启动子区含有一个激活蛋白（activatorprotein[键入文字][键入文字][键入文字]精选公文范文管理资料1,AP1）结合位点，该结合位点对C

7、HOP、C/EBP在线粒体未折叠蛋白反应中的作用不可或缺，而c-JNK能结合在AP1结合位点（图2），进一步揭示了JNK信号通路在线粒体未折叠蛋白反应中的重要调控作用[6].　　Papa等[7]研究证实了线粒体内膜间隙存在特异的未折叠蛋白反应，错误折叠的蛋白质在内膜间隙的积累能导致AKT的磷酸化及核雌激素受体α的活化，最终导致转录因子Nrf1转录激活线粒体内膜定位的蛋白酶HtrA2表达上调。除此之外，在线粒体内膜间隙应激条件下，蛋白酶体的活性增强，提示，定位在线粒体内膜间隙的蛋白质在输入线粒体之前首先发