专家笔谈 缺血性卒中神经保护药物研究进展

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1、专家笔谈缺血性卒中神经保护药物研究进展中国脑血管病杂志 2013-10-09 分享缺血性脑卒中的研究始于20世纪70年代，在早期,通过对卒中发病机制和调节介质的研究，提示神经保护药是潜在、有效的干预和治疗药物。此后，大量研究采用动物模型来探讨缺血后脑内生化和分子生物学的改变，证实部分药物确实具有一定神经保护作用，为神经保护药物在临床中的应用提供了依据。相关的研究数据显示，卒中神经保护的研究正逐渐成为生物医学的研究重点。传统意义上的神经保护是指通过拮抗、阻滞或减慢卒中发病过程中，引起不可逆缺血性脑损伤的生物化学和分子生物学物质水平的改变，来改善疾病的预后。卒中研究中

2、的神经保护不包括溶栓，如组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA)、尿激酶、血管内机械装置干预等、抗血栓药(肝素、低分子量肝素）、抗血小板聚集药物（如阿司匹林、Dipyridamole、Abciximab)及纤维原蛋白清除药物(如Ancnxl)等治疗措施。卒中神经保护药物的研究历经20余年，有超过100项的临床试验。但是，伴随2005年和2006年新英格兰医学杂志发表的2篇以NXY459为代表的氧自由基清除剂临床试验的阴性结果，神经保护药物的研发陷入了深深的漩涡，提示研究界有必要对以往的临床前研究与临床研究进行评价。根据国际卒中中心最新数据表明，目前研究规模较大的神经保护

3、药物包括钙通道阻滞剂、谷氨酸受体拮抗剂、自由基清除剂、磷脂酰胆碱前体物、钠通道阻滞剂、钙螯合剂、一氧化氮抑制剂、血清素激动剂、阿片类拮抗剂、生长因子、白细胞黏附抑制剂、γ-氨基丁酸激动剂等。其中钙通道阻断剂和谷氨酸受体拮抗剂在临床前实验和临床试验的数量最多，规模最大。我们拟对这两种药物从临床前试验到临床试验的研发及结果进行介绍，分析临床前与临床研究之间结果差异巨大的原因。并对最新的神经保护药物研究的进展予以介绍。钙通道阻滞剂神经元电压门控阳离子通道调节钙、钠、钾的跨膜转运。在急性缺血性卒中发病过程中，离子通道受损，特别是钙离子稳态被破坏，钙内流增多并通过一系列病理

4、生理学的改变最终影响细胞状态，导致缺血后脑组织的损伤。卒中治疗方案之一是阻断神经元电压门控离子通道，保护神经元。尼莫地平是卒中研究最为广泛且深入的钙通道阻滞剂。尼莫地平是1,4-二氢吡啶钙通道的拮抗剂，对神经元作用强，并选择性地作用于脑血管平滑肌，适用于治疗蛛网膜下腔出血引发的脑血管痉挛，并可减轻神经功能的损伤。临床前研究已有超过250项临床前动物实验探讨尼莫地平对缺血性卒中的保护作用。其中有20项是脑内注射尼莫地平，有10项研究结果显示具有保护作用;而另有7项通过测量脑梗死体积的变化,发现其无明显的脑保护作用。值得说明的是，在10项阳性结果的实验中，尼莫地平均是

5、在缺血开始后15min之内被注射至脑内;而当缺血开始后1h甚至更长时间后才注射药物的实验，往往没有明显的脑保护作用。临床试验国际卒中中心（InternetStrokeCenter)详细列出了尼莫地平在急性卒中研究的临床试验。一项随机双盲临床试验，将186例患者随机分为尼莫地平组和安慰剂组，尼莫地平组在卒中发作后24h内使用尼莫地平，连续4周。结果显示，尼莫地平组病死率为8.6%，安慰剂组为20.4%。在随后开展的几项规模更大的针对尼莫地平对急性缺血性卒中作用的随机双盲临床试验中，有2项研究，随机将1215例和1064例患者分至口服尼莫地平组和安慰剂组，在缺血性卒中

6、发作48h内的不同时间点给药。结果显示，无论是病死率还是神经功能缺损的改变，两组差异均无统计学意义;然而,对各亚组进一步的分析发现，卒中发作8h内口服剂量为120mg的尼莫地平组比服用安慰剂组具有明显的神经保护作用。 在另一项临床研究中,350例患者同样被随机分为口服尼莫地平组（缺血性卒中发作48h内给药）和安慰剂组。结果显示，两组神经功能缺损评分、Rankin量表评分及12个月的病死率，差异均无统计学意义;各亚组分析亦未见明显差异。而服用尼莫地平1个月和3个月后病死率反而增高，这可能与其降血压效应有关。还有一项由34个中心参加的研究，将295例患者随机分为尼莫地

7、平组（在卒中发作24h内静脉注射，连续5d)和安慰剂组，显示尼莫地平组（剂量为2mg/h)在治疗第21天时，在神经功能评定（Orgogozo量表，Barthel指数）中，得分比安慰剂组更低；更低剂量的尼莫地平组也得到类似的结果。对不同的研究结果进行Meta分析，小规模的缺血性卒中临床试验发现，尼莫地平没有效果;一项包括616例患者的Meta分析显示，在卒中发作后12h内使用尼莫地平，对神经功能有保护作用。另一项包括825例急性缺血性卒中患者使用钙拮抗剂的Meta分析显示，尼莫地平没有效果;并且静脉注射钙离子拮抗剂似乎会引起低血压、心动过速等不良反应。超早期尼莫地平

8、临床试验旨