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1、视锥细胞营养不良及锥-杆营养不良相关基因研究进展国际眼科纵览2006年12月第3O卷—6~]IntRevOphthalmol,D—ecember2006,Vol30,No.6视锥细胞营养不良及锥一杆营养不良相关基因研究进展张晓慧李杨【摘要】视锥细胞营养不良(COD)和锥一杆营养不良(CORD)均属于遗传性视网膜变性疾病.临床上并不少见.二者在表型上很难区分.已确定18个染色体位点的12个基因与二者发病有关.常见的如锥一杆细胞同源盒基因(CRX),视网膜ATP结合盒式基因(ABCA4),视网膜色素变性GTP酶调节因子基因(RPG
2、R)等.本文按疾病遗传方式对COD和CORD相关基因及突变和基因型一表型关系予以综述.【关键词】视锥细胞营养不良;锥杆营养不良;基因;突变遗传性视网膜变性是先天盲的主要原因,全世界发病率约1/2000,是临床表型及遗传高度异质性的一组眼病.视锥细胞营养不良(conedystrophy,COD)和锥一杆营养不良(coneroddystrophy,CORD)就是其中两种.包括多种临床类型,大致分为静止型(stationaryforms)和进展型(progressiveforms)两类.临床上以进展型多见.主要表现为进行性视力减退,
3、畏光和获得性色觉异常,当伴有不同程度的视杆细胞损害时发生夜盲.眼底黄斑区呈青灰色伴有金箔样反光.全视野视网膜电图可辅助诊断.C0D和CORD的遗传方式有常染色体显性,常染色体隐性和X一连锁遗传.目前已确定至少18个位点的12个基因与COD和CORD发病有关,本文将按遗传方式对进展型COD和CORD相关的基因及突变进行综述.一,常染色体显性遗传性COD和c0RD(一)锥杆细胞同源盒基因(CRX)CRX定位于人染色体19q13.32,1997年由Freund等…克隆,包括5个外显子,编码含299个氨基酸的CRX蛋白.CRX蛋白是许
4、多视网膜相关基因的转录因子.因此CRX蛋白功能的丧失可影响视网膜内多种蛋白表达,如光转换通路相关蛋白,视蛋白,感光细胞结构蛋白和磷酸二酯酶等.CRX作者单位:100005首都医科大学附属北京同仁医院眼科中心北京市眼科研究所(张晓慧系2004级硕士研究生)通讯作者:李杨,Email:yangli64@hotmail.corn.综述.基因的突变在临床上引起锥一杆营养不良2型(CORD2).患者先有色觉减退和视力下降,随后出现夜盲和周边视野缩小.CRX基因突变大部分以杂合形式存在.目前已确定儿种突变形式可引起CORD.大部分突变使C
5、RX蛋白活性下降,但第80位密码子谷氨酸改变为丙氨酸后CRX蛋白活性明显增加.Chen等发现CRX蛋白第200位到第284位氨基酸之间的区域对CRX蛋白发挥转录因子作用至关重要.(二)感光细胞鸟苷酸环化酶基因(GUCY2D)GUCY2D位于人染色体17p13.1,1992年由Shyjan等H克隆.GUCY2D基因约16kb,包括20个外显子,编码含1103个氨基酸的retGC1蛋白.该蛋白与小鼠有87%同源性.retGC1是光转换过程中的关键蛋白,参与光感受器细胞接受光刺激后的再复原过程.目前发现GUCY2D基因的4种突变与锥
6、一杆营养不良发病有关.GUCy2D基因突变后引起retGC1蛋白功能改变,阻止了感光细胞内eGMP的合成,相当于在感光细胞发育阶段给予其持续光刺激,造成先天性视觉损害J.临床上表现为锥一杆营养不良6型(CORD6)和Leber先天性黑蒙(LCA).(三)鸟苷酸环化酶激活素1A基因(GUCA1A)GUCA1A定位于人染色体6p21.1,约6kb大小,包括4个外显子,编码含201个氨基酸的GCAP1蛋白.GCAP1蛋白与感光细胞内eGMP的合成有关.细胞内ca.下降激活鸟苷酸环化酶(GC),通过GCAP1蛋白的介导,使eGMP合成
7、增垦里生2月第30卷第6期IntRevOphthalmo1.December2006,Vol30,No.6加,从而完成光转换过程.GUCAIA基因的突变在临床上引起视锥细胞营养不良3型(COD3).临床表型具有显着异质性,同一个家系内各患者的表现可从畏光到CORD不等.Sokal等认为在生理性黑暗条件下异常GUCAIA蛋白持续激活GC,导致细胞浆内cGMP增多,最终引起感光细胞死亡.Newbold等发现突变后的GUCA1A蛋白对Ca2的敏感性和CD谱循环二色性与野生型GUCA1A相似.但第50个氨基酸由脯氨酸变为亮氨酸后GUC
8、A1A蛋白变得容易降解,热稳定性明显下降.(四)Ras相关GTP结合蛋白(RAB3A)介导分子基因(RIMI)RIMI约577kb大小,定位于人染色体6q13,包含34个外显子,编码含1692个氨基酸的RIM1蛋白.该蛋白主要在脑和视网膜感光细胞的突触前膜内表达.人RIM1蛋
