3-(1-甲基-5-甲硫基-1-h-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯的合成研究

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1、3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯的合成研究【摘要】以氨基头孢烷酸为原料合成3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯的研究，目的是通过优化反应条件，简化操作，提高产率，降低合成成本。通过对溶剂、催化剂用量、投料比、反应温度和反应液浓度等条件的优化，以两步80%左右合成收率制备3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯。【关键词】头孢菌素；氨基头孢烷酸；3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯；合成ABSTRACTThesynthesisprocessof7-ATCA-di

2、Phfrom7-ACAwasexploredinthispaper.Byoptimizingthereactionconditions,suchascatalystquantity,substratesratio,temperatureandsolutionconcentration,thetwo-stepoverallyieldof7-ATCA-diPhreached80%.KEYWORDSCephalosporin;7-ACA;7-ATCA-diPh;Preparation103-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯(7-ATCA-diPh，5)是一种应用广

3、泛的药物中间体，以该化合物为原料可以合成一系列头孢类药物，例如第三代头孢菌素抗生素头孢替坦、头孢美唑、头孢米诺和头孢哌酮等。目前，由7-氨基头孢烷酸(7-ACA，1)为原料合成7-ATCA-diPh(5)的方法多为先将化合物1的7位氨基取代后再进行3位侧链的修饰和4位羧酸的酯化，反应条件苛刻，后处理复杂，且产率较低［1，2］。我们开展了以7-氨基头孢烷酸(7-ACA，1)为原料合成3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯(7-ATCA-diPh，5)的反应研究，希望通过反应条件的优化，简化操作，提高产率，降低成本。1合成路线如图1所示，以7-氨基头孢烷酸(7-AC

4、A，1)和1-甲基-5-巯基-1-H-四氮唑(2)为原料在Et2O·BF3存在下反应得到3，产率为88.3%。化合物3与二苯基重氮甲烷(4)以DMSO作溶剂，在对甲苯磺酸催化下得到化合物5。本文重点对第二步反应进行了研究，包括溶剂的选择、催化剂的用量、投料比、反应温度和反应液浓度等，最终确定其最佳反应条件为：以DMSO作溶剂，1当量的TsOH·H2O和4当量的化合物4在5～10℃下，以化合物3的反应液浓度为(3+TsOH·H2O)/DMSO=1mol/L和重氮化合物滴加液浓度为4/DMSO=2mol/L的条件反应得到化合物5，产率为90%。2实验部分102.1试剂及仪器7-氨基头孢烷酸、1-甲

5、基-5-巯基-1-H-四氮唑、Et2O·BF3、对甲苯磺酰氯、水合肼和二苯甲酮均为化学纯，所用溶剂均为分析纯，核磁共振氢谱UnityINVOA400型核磁共振仪测定，CDCl3为溶剂，TMS为内标。2.2化合物3的制备图1合成路线在1000ml三颈瓶中加入含量为47%的Et2O·BF3(128.10g，0.42mol)和乙腈210ml，室温下搅拌，加入化合物2(47.20g，0.48mol)搅拌至澄清，分批加入化合物1(100.20g，0.37mol)，反应液加热至40℃，继续搅拌，TLC监测反应进程，4h反应完毕，转移浓缩除去乙腈。将浓缩液倒入200ml水中，振荡至溶液澄清，在冰水浴下浓氨水

6、调pH至4，有大量固体析出。将析出固体水洗4次，丙酮洗3次后，抽滤，干燥得微黄色固体粉末(化合物3)106.30g，产率88.3%。1H-NMR(CF3COOD+D2O，400MHz)δ103.45～3.56(m，2H)，3.76～3.81(m，3H)，3.92～3.96(m，1H)，4.04～4.07(m，1H)，4.83～4.87(m，1H)，4.94～4.98(m，1H)ppm。2.3化合物4的制备将对甲苯磺酰氯(1200.00g，6.29mol)加入5000ml三颈瓶中，机械搅拌，加入3000ml四氢呋喃，控制温度在10～15℃，滴加水合肼(680.10g，13.60mol)继续搅拌，

7、使其充分反应。TLC监测反应进程，4h反应完毕，分出水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗3次，水层再用乙酸乙酯萃取2次并入有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩除去有机溶剂，加入石油醚1000ml，搅拌，抽滤，干燥，得对甲苯磺酰肼固体1055.10g，收率92%［3］。取对甲苯磺酰肼1000.10g(5.38mol)和二苯甲酮(1010.20g，5.55mol)混于2900ml乙醇中，搅拌，加热溶解后加入3ml浓