临床药物动力学课件

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1、临床药物代谢动力学（CLINICALPHARMACOKINETICS）1药物动力学（pharmacokinetics）是应用动力学原理研究药物在体内吸收，分布、生化、排泄等过程的速度规律。临床药物动力学主要研究临床用药过程中人体对药物处置的动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响，计算及预测血药水平，制订最佳给药方案、指导合理用药。2二、药物动力学研究的内容1．建立药物动力学数学模型，测求有关药物动力学参数。2．新药（原料药）临床前研究3．药物制剂的生物利用度或生物等效性研究4．指导药物剂型设计，改进药物剂型，研制新产品，如缓释、控释制剂的研究与开发。5．应用药物动力学参数设计给药

2、方案，并进行治疗药物监测，使用药个体化、合理化，并达到最有效的药物治疗作用，为开展临床药学提供基础理论和科学依据。3第一节药物动力学基本原理一、房室模型1.一室模型：假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。此后，血浆中药物呈单相（单指数）下降。虽然符合一室模型的药物不多，但在临床上是一种简单的近似法。2．二室模型：假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室。中央室包括血液、心、肝、肾、脑、腺体；周边室有脂肪、肌肉、皮肤等。药时曲线中

3、血药浓度对时间呈双指数下降（一级动力学）。4二、速率过程（一）一级速率过程：大多数药物在治疗浓度的吸收、消除呈此速率过程。特征是药物以恒定比例消除。(二）零级速率过程：药物以恒定量消除。临床上只有苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素等在治疗浓度时呈此特点消除。5（三）Michaelis－Menten速率过程：药物消除受酶活力限制，则表现为此特点。在低浓度时，呈一级速率过程，高浓度时，呈零级速率过程。当C＜＜Km时，当C＞＞Km时，6三、药物动力学参数（一）生物利用度（bioavailability）药物吸收到体循环的程度和到达体循环的速率。药物的吸收程度（fractionbioavailab

4、ility）常用F表示，它是药物制剂在给药后产生的药时曲线下面积（areaundertheconcentration-timecurve,AUC）与等量药物静脉注射的药时曲线下面积的比值。药物溶解性与BA：脂溶性药物：限速步骤在于药物从制剂的固相分散到水相过程，其快慢取决于制剂中的药物微颗粒表面积，7水溶性药物：限速步骤在于透过脂质膜的能力，药物不同制剂之间的口服生物利用度个体差异并不明显（二）表观分布容积（Vd）用血药浓度来估计体内药量的参数脂溶性高的药物Vd大，水溶性高的药物Vd小。血浆蛋白结合率高的药物Vd小。Vd大小与体重有关，故常用L/kg表示。Vd可用于计算负荷剂量：脂溶

5、性高的药物常呈双相（α相和β相）分布，Vd在分布相和消除相有较大区别。8（三）半衰期（t1/2）：血药浓度下降一半的时间。9一级动力学t1/2的特点：1.不随血药浓度而改变2.不受给药途径影响3.经过4－5个t1/2体内药量消除超过95％，可认为完全消除。一般经过3.3个t1/2即认为体内无蓄积。4.多次给药，经过4－5个t1/2血药浓度即达到稳态。10（四）清除率（CL）单位时间内从体内排出的药物量所对应的血液容积。CL＝kVdCL=CLr＋CLh＋CLOr:肾；h：肝；o：其它器官多剂量给药稳态时，Dm＝CL×Css（静滴）C:中点时间血药浓度11例1：某药0－0.5h内尿中排出

6、量为37.5mg，在0.25h时血浆内药物浓度为10ug/ml，求CLrCLr＝（37.5×1000）/0.5/10＝125ml/min12四、静脉滴注过程Dss＝k0/kfss＝C/CSS(稳态分数）13五、单室非血管给药144－5个半衰期后血药浓度达到稳态15六、多剂量给药：多剂量给药常以稳态浓度的水平评价给药方案合理性。（一）多剂量静脉注射稳态血药浓度Cssmax＝Cssmin＝Q：请分析Css水平与D、τ的关系。16（二）多剂量非血管给药17（三）负荷剂量、波动百分数血药浓度的波动与什么因素有关18总结一级动力学特征：恒比例；半衰期不变；清除率不变；多剂量稳态；多数药物具有；

7、稳态水平5t1/2总量有关，稳态波动与给药间隔有关。0级动力学特征：半衰期随血药浓度增加而增加；饱和动力学Mm动力学：酶促反应，介于1、0之间房室模型：注意二室模型中央室血药浓度变化与负荷剂量给药方法。药物靶点在中央室与在周边室的区别19第二节给药方案设计和用药的个体化一、个体化用药目标根据病人的实际情况设计治疗剂量，室血药浓度维持在治疗窗范围之内。二、给药方案设计（一）根据药效学指标设计和调整给药方案静注硫喷妥：麻醉深度，呼吸抑制阿司匹林抗风湿：胃肠道反