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1、厄贝沙坦对STZ诱导的糖尿病大鼠肾脏CTGF、p27kip1表达的影响作者：黄海泉，刘必成，刘殿阁，罗冬冬，马坤岭[摘要]目的：观察厄贝沙坦（Irb）对大鼠糖尿病模型肾脏结缔组织生长因子（CTGF）、p27kip1表达的影响。方法：将SD大鼠分为健康对照组(Ｃ组)、糖尿病肾病组(DN组)和糖尿病肾病Irb治疗组(DNI组),DN组和DNI组大鼠制成糖尿病模型,DNI组予以50mg・kg-1伊贝沙坦灌胃。各组大鼠再分为4个亚组，分别于成模后1、2、4、8周时处死，观察各组大鼠的血糖、体重、24h尿白蛋白、内生肌酐清除率(Ccr)、肾重、肾
2、脏肥大指数、肾小球面积(AG)和体积(VG)、肾小管面积(AT)、肾小球基底膜（GBM）厚度、肾小管基底膜（TBM）厚度的改变，通过免疫组化观察肾CTGF和p27kip1的表达。结果：DN组和DNI组大鼠血糖较Ｃ组明显升高且维持在一个较高水平(P<0.01)。Ｃ组体重增长迅速，DN组和DNI组大鼠体重增长缓慢(P<0.01)。DN组大鼠的24h尿白蛋白、Ccr、肾重、肾脏肥大指数、AT和VG在糖尿病早期即呈时间依赖性增加(P<0.01或P<0.05)。免疫组化半定量分析显示，各期DN组大鼠肾小球和肾小管的CTGF、p27kip
3、1表达均高于Ｃ组(P<0.01或P<0.05)。8周时DN组大鼠GBM和TBM均较Ｃ组明显增厚(P<0.01)，而Irb可显著抑制上述参数的增加。CTGF与p27kip112的表达、24h尿白蛋白、AT、AG、VG呈显著正相关关系(P<0.05)。结论：早期应用Irb可抑制糖尿病大鼠早期肾脏肥大和CTGF与p27kip1的表达，此为早期使用该药预防DN肾脏肥大的发生提供了新的理论依据。[关键词]厄贝沙坦;糖尿病;肾脏肥大;结缔组织生长因子;p27kip1；大鼠结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfac
4、tor,CTGF)是一种富含半胱氨酸的肝素结合性多肽,含有349个氨基酸,相对分子质量为36000～38000，属于即刻早期基因CCN(CTGF、Cyr61、nov)家族成员之一。1991年，Bradham等[1]首次在培养的人脐静脉内皮细胞中发现了这种细胞因子,进一步研究发现,CTGF广泛分布于人体各种组织、器官和体液中，具有促进细胞有丝分裂和胞外基质合成、趋化,促进细胞凋亡,调节血管生成等作用，是一个重要的致纤维化因子[2]。我们近期体外细胞培养实验亦证实，CTGF可能介导了AngⅡ诱导的肾小管上皮细胞肥大。周期素激酶抑制剂p27增多，在高糖培养
5、系膜细胞肥大及糖尿病(DM)肾小球细胞肥大中起重要作用[34]。临床及实验室的结果表明厄贝沙坦(irbsartan，Irb)对糖尿病肾病(DN)有保护作用，可减轻肾脏肥大程度和蛋白尿，保护肾功能[57]，但其确切机制尚不清楚。本研究拟在CTGF和p27水平探讨Irb治疗ＤＮ的作用机制，为防治DN提供一定的理论指导。1材料与方法121.1模型建立和分组将体重为（180±20）g的清洁级雄性SpragueDawley（SD）大鼠[购自中国科学院上海实验动物中心，许可证号为SCXK（沪）20020010]随机分为对照(假手术)组（C组，n=32）、DN组（
6、n=35）和糖尿病血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂Irb治疗组(DNI组，n=39）。每组再随机分为1、2、4和8周4个亚组，分别于DM成模后1、2、4和8周处死。DN组与DNI组大鼠乙醚麻醉后行右肾切除术,1周后一次性腹腔注射STZ(Sigma公司)(溶于pH4.0、0.1mol・L-1枸橼酸枸橼酸钠缓冲液)50mg・kg-1建立DM模型，Ｃ组大鼠仅给予0.1mol・L-1枸橼酸枸橼酸钠缓冲液腹腔注射。72h后大鼠尾静脉采血测血糖,以随机血糖高于16.7mmol・Ｌ-1作为大鼠DM模型建立标准。模型建
7、立后即给予DNI组大鼠Irb(法国Sanofi公司提供)50mg・kg-1・d-1灌胃，C组和DN组大鼠给予等量蒸馏水灌胃。实验期间,血糖过高的大鼠皮下注射胰岛素。室温18～20℃,湿度69%,12h交替照明,大鼠自由饮水、进食。1.2观察指标和测定方法实验开始后每周称体重（BW）,尾静脉采血测外周血血糖(微量血糖仪,SureStep型,美国强生公司)。大鼠在处死前放入代谢笼准确收集大鼠24ｈ尿量,3000r・min-1离心10min,去沉渣,-80℃保存,用液相免疫沉淀法测尿微量白蛋白(芬兰,Turbox试
8、剂盒)。宰杀前戊巴比妥钠（3012mg・kg-1）腹腔注射麻醉，称BW，经股静脉采血，离心（3
