二膦酸盐在类风湿性关节炎中的应用进展

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1、二膦酸盐在类风湿性关节炎中的应用进展【关键词】类风湿性关节炎类风湿性关节炎是一种慢性进行性的自身免疫性疾病，以全身多发对称性关节疼痛、肿胀为主要症状，病理特征为关节滑膜炎性增生，侵蚀关节软骨，形成关节强直。全球发病率为0.5%～1.0%，我国发病率约为0.4%，女性发病率约为男性的3倍［1、2］。病因涉及到自身免疫、遗传、感染、气候变化等方面［3］。由于类风湿性关节炎的晚期可导致关节畸形和严重功能障碍，所以治疗一直是研究热点。目前的治疗药物有很多，主要包括水杨酸类和非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)，改变病情药(DMARDs)，细胞毒药物和

2、生物制剂［3］。由于激素有较强的副作用，所以国外专家正在评估激素治疗的安全性。二膦酸盐(bisphosphonates)作为骨质疏松有效治疗药物，在长期的应用中，学者们发现它在治疗类风湿性关节炎导致的骨质疏松时，对类风湿性关节炎同样有效［4］，所以二膦酸盐给类风湿性关节炎的治疗带来新的希望。1二膦酸盐131986年Fleisch首先报道二膦酸盐。它是人体焦膦酸盐的同型物，有独特的P-C-P结构，生物稳定性好［5］。在长期的基础实验和临床应用中，学者们发现了二膦酸盐有很强的抗骨吸收作用。主要的作用机理为：（1）抑制成骨细胞分泌细胞因子，使得被

3、细胞因子活化的破骨细胞相应减少；（2）其分子结构有与羟基磷灰石结合的羟基，阻碍了破骨细胞和骨矿物的接触；（3）与非水解性的ATP类似物结合，通过抑制ATP酶达到抑制破骨细胞的作用；（4）抑制骨髓干细胞分化为破骨细胞的过程［6～8］。现在二膦酸盐作为骨吸收抑制剂已广泛应用于骨质疏松症、成骨不全、Paget病和转移性骨肿瘤等治疗［8］。随着各种二膦酸盐类药物的上市，它们的治疗效果逐渐显现出差异，比如药物代谢，作用部位，临床疗效等。针对以上的差异，学者们对二膦酸盐类药物进行了更深入的研究。目前二膦酸盐已研发出3代药品：第1代药物的分子结构中侧链为

4、直链基团，以依替膦酸盐(etidronate)为代表；第2代药物的分子结构中侧链为有氮原子的直链基团，以帕米膦酸盐(pamidronate)、氯膦酸盐(clodronate)为代表；第3代药物的分子结构中侧链有环形基团，以阿仑膦酸盐(alendronate)、英卡膦酸盐(incadroante，YMl75)为代表。其中第3代二膦酸盐的药物效力最强［8］。2二膦酸盐对类风湿性关节炎的作用2.1临床研究和动物实验13二膦酸盐在治疗类风湿性关节炎导致的骨质疏松同时，学者们发现二膦酸盐对类风湿性关节炎也有疗效，表现为患者的关节疼痛和肿胀明显减轻。M

5、accagno［9］使用帕米膦酸盐治疗类风湿关节炎患者，12个月后对照组关节破坏评分明显高于治疗组。Lodder［4］的随即双盲对照实验提示，类风湿关节炎患者血清中软骨降解的相关指标，如II型胶原C端肽(CTX-Ⅱ)、I型前胶原N端肽(PINP)等均与帕米膦酸盐的治疗剂量的成反比，所以学者们对二膦酸盐的关节保护作用进行了实验性研究。大鼠的佐剂性关节炎是目前应用最广的类风湿性关节炎的动物模型，多数实验均采用此模型［10］。Franc［11］使用NE-58095二膦酸盐治疗大鼠佐剂性关节炎，预防性治疗24d后，大鼠后足踝关节肿胀率下降61%，组

6、织学观察提示治疗组关节周围骨吸收较对照组下降了70%。实验还发现在诱发关节炎后14d关节肿胀明显，用NE-58095治疗12d后关节肿胀率下降70%。0stermanI［12］使用氯膦酸钠治疗鼠佐剂性关节炎2周，治疗组的关节肿胀较对照组明显减轻，对照组的中度关节炎发生率为58%，重度关节炎发生率为42%，大剂量治疗组的中度关节炎发生率为83%，无重度关节炎发生。Harada［13］使用依替膦酸钠和阿仑膦酸钠治疗实验组，证实两种二膦酸盐对减轻关节肿胀和骨质吸收均有显著疗效，但在药物的治疗剂量上有区别。Zhao［14］的实验也得到相同结果，即二

7、膦酸盐能有效地缓解关节肿胀，减轻组织学破坏。由于二膦酸盐在临床和实验中都体现出对类风湿性关节炎的治疗作用，很多学者对其作用机理做了更深入的研究。132.2作用机理二膦酸盐对关节保护作用的具体机制现在还不清楚。但目前有大量的实验研究提示二膦酸盐能够抑制破骨细胞，减少关节周围骨质和软骨下骨的吸收，能够抑制关节软骨的降解和抑制炎症因子的释放，为阐明其关节保护作用提供了证据。2.2.1抑制破骨细胞二膦酸盐作为一种骨吸收抑制剂，可以抑制破骨细胞对骨质的吸收，所以学者们认为其对关节的保护作用可能与破骨细胞有关。Akiyama［15］的实验对软骨下骨中含

8、酸性磷酸酶的破骨细胞进行观察，治疗4周时炎症组为5.02个／mm，小剂量和大剂量治疗组分别为3.01个／mm和1.19个／mm。6周时，治疗组和对照组的破骨细胞数量仍有显著性差异