锝亚甲基二膦酸盐注射液在类风湿关节炎中的研究进展

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1、精品文档锝亚甲基二膦酸盐注射液在类风湿关节炎中的研究进展类风湿关节炎(RA)是一种以关节病变为主，病程长、易反复发作，且致残率很高的慢性自身免疫性疾病，目前尚无根治的特效药物。锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液，治疗RA取得了较为满意的效果，该药靶向性强，用药量少，安全性好，调节人体自身免疫功能、改善RA临床症状及修复破骨作用。本文拟就锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液治疗RA的相关研究进展作一综述。锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐(Technetium[99Tc]methylenediphosphonat

2、e,99TcMDP)注射液，商品名云克，是我国自主研制成功的新药，其主要成分是锝[99Tc]经氯化亚锡还原后与亚甲基二膦酸盐(MDP)形成的螯合物。前者能清除体内自由基及免疫复合物，进而调节机体的免疫功能；后者能抑制前列腺素及组胺等炎性因子的释放，抑制巨噬细胞产生白介素1，具有抗炎、抗风湿作用，从而抑制急性炎症反应。此外,99TcMDP还可通过调节人体自身免疫及调节骨代谢而发挥作用。199TcMDP的药代动力学药动学试验表明[1]，99TcMDP血浆结合率约为80％，吸收后的药物约20％～60％被骨组织

3、迅速摄取，骨中达峰时间约为用药后22016全新精品资料-全新公文范文-全程指导写作–独家原创10/10精品文档h，其余部分能迅速以原型经肾排泄消除，用药后24h内99％以上的体内存留药物集中于骨，直接发挥治疗作用，这与常规药物需保持一定血药浓度才能发挥药效不同。由于锝[99Tc]的半衰期极长而β射线的能量很低，可以看作相对稳定的同位素，在药品中是不具有放射性的微量元素，对患者无辐射。当骨损伤时，人体骨骼含有大量的羟基磷灰石结晶，具有很大的表面积，可对膦酸化合物进行化学吸附。当99TcMDP进入关节腔到达

4、滑膜炎症部位或异常的骨骼区域时，即与该处未成熟的胶原结合或被羟基磷灰石结晶吸附，这样能较长时间发挥药物的物理和化学效应，起到治疗作用。由于滑膜是半透膜，一般药物不易到达，而MDP具有良好的透膜作用，将锝[99Tc]载入关节腔，使其能近距离对病变部位发挥治疗作用。299TcMDP在RA中的作用机理类风湿关节炎(Rheumatoidarthritis，RA)是一种累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫疾病，临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降，病变呈持续、反复发作过程，随着病程的进展，致残率极高，在我

5、国的患病率为0.32%～0.36%，男女比为1∶2。RA患者因体内自由基增多引起超氧化物歧化酶系统的紊乱，导致炎症组织损伤的加重，以及类风湿关节炎滑膜分泌的金属蛋白酶，可直接破坏软骨[2]。研究[3，4，5，6]发现99Tc2016全新精品资料-全新公文范文-全程指导写作–独家原创10/10精品文档MDP能明显降低PGE和HA水平[2]。其中99TcMDP能明显抑制巨噬细胞产生白介素1(IL1)的水平，抑制前列腺素E的产生和释放；而MDP通过整合金属离子降低胶原酶对关节滑膜组织的破坏作用，99Tc可通过

6、自身得失电子不断清楚人体内的自由基，保护超氧化物歧化酶(SOD)活力，具有明显的抗炎镇痛作用。2.199TcMDP降低炎性细胞因子水平。VandenBerg等[3]发现白介素(IL)1和肿瘤坏死因子α(TNFα)是RA炎症过程中主要的破坏性细胞因子。活化的巨噬细胞分泌细胞因子IL1和TNFα，刺激内皮细胞增生和内皮黏附分子表达，协助淋巴细胞和巨噬细胞的跨内皮迁移，并促进新生血管形成。此外，TNFα等还能促进纤维细胞样B型滑膜细胞的增生，进而合成并分泌多种蛋白多糖、透明质酸、细胞因子和金属蛋白酶等破坏软骨

7、的酶[5]，引起关节滑液增多、关节肿胀和晨僵等临床症状。因此，抑制IL1和TNFα的活性对于控制RA病情进展至关重要。罗卉等[4]发现，99TcMDP明显减轻Ⅱ型胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠的关节炎症状，延缓关节破坏的进展，同时99TcMDP可降低血清炎症细胞因子IL1β的水平，推测这可能是其治疗RA的机制之一。顾强荣等[5]用99TcMDP治疗大鼠佐剂型关节炎，发现大鼠关节左右径宽度及关节炎指数减小，血清TNFα和IL1β水平降低，关节核素显像感兴趣区放射性比(T/NT)减小，组织病理检查滑膜组织增

8、生和炎性细胞浸润程度相对较轻。吴永刚等[6]揭示99TcMDP有抑制RA患者外周血单核细胞IL12016全新精品资料-全新公文范文-全程指导写作–独家原创10/10精品文档的分泌及细菌脂多糖(LPS)的促分泌作用。2.299TcMDP降低促炎细胞因子的机制。丝裂原活化蛋白激酶(Mitogenactivatedproteinkinases，MAPK)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，MAPK是细胞内重要的信号转导分子。已经证实在RA患者的