锝[99tc]亚甲基二膦酸盐注射液在类风湿关节炎

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1、锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液在类风湿关节炎类风湿关节炎(RA)是一种以关节病变为主，病程长、易反复发作，且致残率很高的慢性自身免疫性疾病，目前尚无根治的特效药物。锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液，治疗RA取得了较为满意的效果，该药靶向性强，用药量少，安全性好，调节人体自身免疫功能、改善RA临床症状及修复破骨作用。本文拟就锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液治疗RA的相关研究进展作一综述。锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐(Techium[99Tc]methylenediphosphonate,99Tc-MDP)注射液，商品名云克，是我国自主研制

2、成功的新药，其主要成分是锝[99Tc]经氯化亚锡还原后与亚甲基二膦酸盐(MDP)形成的螯合物。前者能清除体内自由基及免疫复合物，进而调节机体的免疫功能；后者能抑制前列腺素及组胺等炎性因子的释放，抑制巨噬细胞产生白介素-1，具有抗炎、抗风湿作用，从而抑制急性炎症反应。此外,99Tc-MDP还可通过调节人体自身免疫及调节骨代谢而发挥作用。199Tc-MDP的药代动力学药动学试验表明[1]，99Tc-MDP血浆结合率约为80％，吸收后的药物约20％～60％被骨组织迅速摄取，骨中达峰时间约为用药后2h，其余部分能迅速以原型经肾排泄消除，用药后24h内9

3、9％以上的体内存留药物集中于骨，直接发挥治疗作用，这与常规药物需保持一定血药浓度才能发挥药效不同。由于锝[99Tc]的半衰期极长而β射线的能量很低，可以看作相对稳定的同位素，在药品中是不具有放射性的微量元素，对患者无辐射。当骨损伤时，人体骨骼含有大量的羟基磷灰石结晶，具有很大的表面积，可对膦酸化合物进行化学吸附。当99Tc-MDP进入关节腔到达滑膜炎症部位或异常的骨骼区域时，即与该处未成熟的胶原结合或被羟基磷灰石结晶吸附，这样能较长时间发挥药物的物理和化学效应，起到治疗作用。由于滑膜是半透膜，一般药物不易到达，而MDP具有良好的透膜作用，将锝[

4、99Tc]载入关节腔，使其能近距离对病变部位发挥治疗作用。299Tc-MDP在RA中的作用机理类风湿关节炎(Rheumatoidarthritis，RA)是一种累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫疾病，临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降，病变呈持续、反复发作过程，随着病程的进展，致残率极高，在我国的患病率为0.32%～0.36%，男女比为1∶2。RA患者因体内自由基增多引起超氧化物歧化酶系统的紊乱，导致炎症组织损伤的加重，以及类风湿关节炎滑膜分泌的金属蛋白酶，可直接破坏软骨[2]。研究[3，4，5，6]发现99Tc-MDP能明显降低P

5、GE和HA水平[2]。其中99Tc-MDP能明显抑制巨噬细胞产生白介素-1(IL-1)的水平，抑制前列腺素E的产生和释放；而MDP通过整合金属离子降低胶原酶对关节滑膜组织的破坏作用，99Tc可通过自身得失电子不断清楚人体内的自由基，保护超氧化物歧化酶(SOD)活力，具有明显的抗炎镇痛作用。2.199Tc-MDP降低炎性细胞因子水平。VandenBerg等[3]发现白介素(IL)-1和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是RA炎症过程中主要的破坏性细胞因子。活化的巨噬细胞分泌细胞因子IL-1和TNF-α，刺激内皮细胞增生和内皮黏附分子表达，协助淋巴细胞

6、和巨噬细胞的跨内皮迁移，并促进新生血管形成。此外，TNF-α等还能促进纤维细胞样B型滑膜细胞的增生，进而合成并分泌多种蛋白多糖、透明质酸、细胞因子和金属蛋白酶等破坏软骨的酶[5]，引起关节滑液增多、关节肿胀和晨僵等临床症状。因此，抑制IL-1和TNF-α的活性对于控制RA病情进展至关重要。罗卉等[4]发现，99Tc-MDP明显减轻Ⅱ型胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠的关节炎症状，延缓关节破坏的进展，同时99Tc-MDP可降低血清炎症细胞因子IL-1β的水平，推测这可能是其治疗RA的机制之一。顾强荣等[5]用99Tc-MDP治疗大鼠佐剂型关节炎，发

7、现大鼠关节左右径宽度及关节炎指数减小，血清TNF-α和IL-1β水平降低，关节核素显像感兴趣区放射性比(T/NT)减小，组织病理检查滑膜组织增生和炎性细胞浸润程度相对较轻。吴永刚等[6]揭示99Tc-MDP有抑制RA患者外周血单核细胞IL-1的分泌及细菌脂多糖(LPS)的促分泌作用。2.299Tc-MDP降低促炎细胞因子的机制。丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activatedproteinkinases，MAPK)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，MAPK是细胞内重要的信号转导分子。已经证实在RA患者的滑膜中存在MAPK3条激酶途径的

8、激活[7]，MAPK的激活可活化下游转录因子，进一步上调TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎症因子的表达，是RA局部和全身炎症持续存在的重要机