与cd28有关的协同刺激信号转导

《与cd28有关的协同刺激信号转导》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、与CD28有关的协同刺激信号转导【关键词】同刺激信号免疫活性细胞的一个重要特征是细胞的活化需要两个信号刺激。当T细胞通过其表面的TCR识别由APC提呈的抗原肽:MHC分子复合物时，抗原识别信号，即第一信号可通过CD3分子传入胞内。APC或靶细胞与T细胞之间辅助分子的配对作用则可作为T细胞活化的第二信号。第二信号在T细胞活化中起重要作用。若抗原识别时没有协同刺激分子提供的第二信号，T细胞不能充分活化，不表现效应功能，或者抗原特异性淋巴细胞凋亡，或被诱导至无能状态。最重要的协同刺激分子是CD28，它与B7结合后转导的第二信号能增

2、强细胞因子如IL-2基因转录，促进T细胞增殖，并保护T细胞免于凋亡。然而，有关此协同刺激信号转导的确切机制至今未明。本文拟将有关这方面的研究及进展做一简要综述［1～3］。1CD28胞浆域结构CD28分子胞浆域含有4个保守的酪氨酸位点（JurkatT细胞中为Tyr170，185，188，197）。其中Tyr170曾倍受关注［4］。Tyr170磷酸化后，可招募含SH-2的信号分子，如PI3-K。后者曾一度成为CD28转导的协同刺激信号途径中的研究热点［5～7，8］。详见下文。Tyr185，197至今未有证据表明它们参与CD28信

3、号转导［7］。近年来有实验表明Tyr188的磷酸化可能在协同刺激中起关键作用［9］。6除了这4个Tyr位点以外，CD28胞浆域的N端和C端分别有一个双脯氨酸（diproline）基序，它们同SH-3结构域的作用可能在协同刺激信号转导中发挥重要作用［10，11］。2协同刺激信号转导机制Tyr170曾被认为在CD28介导的信号途径中起关键作用，但近年来大量实验证明事实并非如此［5，6，8，12，13］。Tyr170有YMNM序列，当它磷酸化后，同PI3-K的SH-2结构域有很高的亲和力［6，8］。PI3-K家族包括含有P85亚单

4、位的P110α、β，和δ，以及不含P85亚单位的P100γ。同Tyr170作用的是P85亚单位。当实验中将Tyr170点突变为phe后，YMNM与SH-2作用被切断，CD28分子不能结合PI3-K，而且也不能诱导Bcl-xl的表达，使T细胞对于射线导致死亡的敏感性增加。说明P85有关的PI3-K在CD28有关的T细胞生存中起重要作用［8，14］。但是Tyr170点突变后的T细胞仍可分泌IL-2，维持细胞增殖，并避免细胞被诱导至无能状态，即T细胞的活化不受影响。说明CD28介导的协同刺激信号转导不依赖Tyr170与P85的作用

5、［6，8］。然而另一不需要P85的PI3-K家族成员P110γ，或许在T细胞活化中起作用。缺失P110γ的小鼠对于CD3和CD28刺激反应诱导产生的IFNγ和IL-2水平下降。可能的机制有待进一步研究［8］。在证实Tyr170与含P85亚单位的PI3-K作用与CD28介导的协同刺激信号无关后，人们将注意力转向探究其它可能的机制上。其中Tyr188以及diproline基序的作用引起了大家的兴趣。6据AliSadra报道［9］，它们曾应用一系列Jurkat细胞mCD28突变体以鉴定Tyr磷酸化位点和突变后T细胞功能的改变。实验

6、未证明Tyr188与任何特定的信号分子交联，但他们发现CD28与其天然配体B7.2结合后可导致此位点磷酸化，而且此位点突变后mCD28增强CD69表达或IL-2分泌的能力将严重受损。与之相反，Tyr170，185，197任一位点突变均不影响IL-2产生或CD69表达。在其余三个位点全突变为phe的情况下，完好的Tyr188仍允许mCD28传递协同刺激信号。因此，在Jurkat细胞的CD28胞浆Tyr残基中，Tyr188对协同刺激信号转导具有必要而且充分的作用［9］。此外，Grb2同CD28分子间通过SH3-proline作用

7、形成的复合物可能参与了TCR/CD3-CD28信号整合作用，引起T细胞活化。Grb2是一种接头蛋白，它含有SH2-和SH3-两种结构域，可同多种信号分子发生作用。它的SH3结构域可稳定受体酪氨酸激酶和SOS形成的复合物。也可通过SH2结构域同磷酸化的酪氨酸受体结合。在Grb2同CD28形成复合物的过程中，Grb2的SH3-结构域同CD28分子C端的双脯氨酸基序作用，此过程不需酪氨酸磷酸化参与。C端10或17个氨基酸缺失的突变体，失去了双脯氨酸基序，导致生成IL-2能力下降。与此同时。Grb2的SH2结构域可与CD28的Tyr

8、173（鼠Tyr170）结合，但其亲和力只有PI3-K与CD28结合亲和力的百分之一。Grb2的SH2结构域还可同磷酸化的CD3分子ζ链的酪氨酸位点结合，虽然这种作用的亲和力远低于Zap-70同ζ链的作用。Grb2既通过SH2结构域同ζ链结合，又通过SH63结构域同CD28结合，从而促成了