4羟基2(4氟苯胺)5，6二甲基嘧啶的合成.doc

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1、4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶的合成作者：丁兵，马玉卓，王延安，罗艳，刘畅【摘要】　　目的研究钾离子竞争性酸阻滞剂盐酸瑞伐拉赞关键中间体的合成方法。方法以4氟苯胺为起始原料，在酸性条件下与氨基腈缩合生成N(4氟苯基)胍碳酸盐，后者脱酸，再与α甲基乙酰乙酸乙酯环合，得到4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶。结果与结论目标化合物的结构经核磁共振氢谱和质谱表征，总收率为73.6%，改进后的工艺操作简便，适合工业化生产。【关键词】钾离子竞争性酸阻滞剂盐酸瑞伐拉赞4羟基2(4氟苯胺)5,6　　Abstract:ObjectiveToprep

2、are4hydroxy2(4fluoroanilino)5,6dimethylpyrimidinewhichisakeyintermediateforthesynthesisofannoveltypeofpotassiumcompetitiveacidblocker,revaprazanhydrochloride.MethodsThekeyintermediatewassynthesizedbyusingaminonitrileand4fluoroanilineasstartingmaterialsviaguanidination,desalinati

3、onaswellascyclization.ResultandConclusionTheoverallyieldis73.6%.Thestructureofthetitlecompoundwasconfirmedby1HNMRandMS.Theimprovedprocedureiseasytoscaleupforitsconvenientoperation.　　Keywords:potassiumcompetitiveacidblocker；revaprazanhydrochloride;4hydroxy2(4fluoroanilino)5,6dime

4、thylpyrimidine；synthesis　　盐酸瑞伐拉赞(revaprazanhydrochloride)是韩国Yuhan公司开发的一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂(potassiumcompetitiveacidblocker，PCAB)，2007年获韩国FDA批准上市用于治疗十二指肠溃疡和胃炎。该药具有潜在的抑制基础胃酸分泌的作用，与传统H+/K+ATP酶抑制剂(PPI)相比，PCAB临床呈现起效快，避免了缺乏胃酸诱发的不良反应等优点［1-3］。盐酸瑞伐拉赞治疗胃溃疡的适应证已完成临床Ⅲ期研究，治疗胃食管反流症、功能性消化不良以及根除幽门螺杆菌的适应证

5、也已进入临床Ⅱ期研究。GlaxoSmithKline公司已获盐酸瑞伐拉赞的全球范围开发和市场许可，目前国内尚未上市。　　　　本文作者已报道盐酸瑞伐拉的合成［４］，本文主要是围绕关键中间体4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶(1)的合成进行研究。合成方法见图1。　　图14羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶的合成路线（略）　　Figure1Synthesisrouteof4hydroxy2(4fluoroanilino)5,63dimethylpyrimidine　　1实验部分　　　　核磁共振氢谱用Varian500型核磁共振仪测定，三

6、甲基硅烷为内标；质谱用ZABHS质谱仪测定；熔点用X6型显微熔点仪测定，温度计未校正。除非另外指明，所有试剂均为分析纯或化学纯。　　1.1N(4氟苯基)胍碳酸盐(3)的制备　　　　4氟苯胺(22.2g，0.2mol)加至装有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗的250mL三口瓶中，搅拌下滴加质量分数32%的HCl溶液至pH值2.0左右，缓慢升温至85℃，于2h内滴加质量分数50%氨基腈水溶液(9.34g，0.22mol)。保温搅拌3h，冷却至室温，缓慢滴加Na2CO3(21.2g，0.2mol)的水溶液60mL，滴毕，继续搅拌反应1h。析出灰色固体，抽滤，先后用水6

7、0mL和乙酸乙酯60mL漂洗滤饼，干燥，得浅灰色颗粒状固体3(34.7g，收率80.7%)，mp175～176℃(文献［5］：收率81.4%，mp175℃)。1HNMR(DMSOd6)δ：5.50～6.88(brs，4H，NH)，6.78～6.89(m，2H，aromatic)，7.07～7.17(m，2H，aromatic)。　　1.24羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶(1)的制备　　　　在配有机械搅拌器、温度计、球形冷凝管的250mL三口瓶中，加入甲醇钠(4.05g，0.075moL)和无水甲醇(30mL)搅拌5min，固体溶解