吴一龙nsclc个体化靶向治疗

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1、NSCLC个体化治疗作者：广东省人民医院吴一龙来源：中国医学论坛报日期：2011-05-12　　　　吴一龙教授，博士生导师，国务院特殊津贴享受者。国际肺癌研究会（IASLC）分期委员会委员，CancerLetters、《循证医学》杂志等10余家中英文杂志主编或编委。　　晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的分子靶向治疗进展较快，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仍是NSCLC靶向治疗领域的研究热点，近年有较多研究结果公布，这为更好地在临床上应用EGFR-TKI提供了有益参考。　　中国人群与欧美人群肺癌发病的分子事件不同，提示不同种系人群对分

2、子靶向治疗的反应可能不同，应给予个体化治疗。广东省人民医院对于EGFR-TKI在国人中的应用进行了多项转化医学研究。　　EGFR-TKI靶向药物　　EGFR基因突变的预测价值　　IPASS研究证实，EGFR突变状态是EGFR-TKI一线疗效的决定性预测因素；该研究入组患者中包括了部分中国患者。其结果显示，EGFR基因突变患者一线使用吉非替尼的无进展生存（PFS）远优于单纯化疗组，也优于无EGFR突变而使用吉非替尼的患者。　　随访两年的结果显示，对于EGFR突变型和野生型患者，吉非替尼用于一线治疗的总生存（OS）率与用于二线治疗无差异（EGFR突变组：21

3、.6%对21.9%；EGFR野生组：11.2%对12.7%）。这一结果似乎提示，吉非替尼一线治疗或二线治疗疗效一致。但IPASS研究的主要终点是PFS，研究中OS干扰因素较多，可能影响OS的分析结果。目前仍主张对于EGFR突变患者，一线应用吉非替尼治疗。　　OPTIMAL研究是中国胸部肿瘤协作组（CTONG）进行的一项研究，纳入165例EGFR突变（19外显子缺失或21外显子L858R突变）、既往未接受过化疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，随机分为厄洛替尼单药组或吉西他滨+卡铂化疗组。结果显示，两组患者的PFS期分别为13.1个月对4.6个月（HR为0.16

4、）。这是迄今为止，在所有关于晚期肺癌分子靶向药物治疗的临床试验中，首次获得如此令人欣喜的HR——换言之，84%的患者在使用厄洛替尼后，疾病进展显著延缓。　　与化疗一样，耐药也是影响EGFR-TKI疗效的一大挑战。EGFR-TKI耐药存在三种情况：一是合并cMET扩增的原发耐药；二是合并存在第二种EGFR突变如T790M的原发耐药；三是获得性耐药，长期用药诱发了新的突变（图1）。病例1原发耐药。患者原发病灶同时存在EGFR19外显子缺失和cMET扩增，应用靶向药物治疗30天时，疾病明显进展。病例2原发耐药。患者应用EGFR-TKI治疗仅55天，即出现疾病进

5、展；基因检测显示，其同时存在21外显子和T790M突变；伴有21外显子突变者的PFS期多超过10个月，可能因合并存在的T790M突变促进了疾病进展。病例3获得性耐药。患者基线时存在19外显子缺失，经长期EGFR-TKI治疗后，病灶基本消失，并维持缓解近2年；2年后，在原部位复发，组织活检显示出现T970M突变。图1TKI耐药病例肿瘤异质性　　同一个体不同病灶对EGFR-TKI的反应性可能存在差异，即肿瘤异质性。我课题组连续纳入一组NSCLC患者（431例，其中EGFR突变183例，占28.3%）进行随访，对其中17例出现疾病进展者的继发病灶进行了再次手术

6、或活检，从EGFR基因型角度进一步探讨了肿瘤异质性。结果显示，对于11例未接受EGFR-TKI治疗的患者，其继发病灶的EGFR基因型存在3种情况：①单克隆（6例），EGFR基因型无明显变化；②多克隆（3例），EGFR从突变型变化为野生型；③多克隆（2例），EGFR从野生型转换为突变型。在6例用EGFR-TKI治疗的患者中，2例为单克隆，4例为多克隆，出现新的外显子缺失（图2）。病例1患者原发灶EGFR基因19外显子缺失；术后未行治疗，12个月后发现另一处新发病灶，再次手术切除病灶后检测提示EGFR突变同前；5月后左肺再次出现病灶，术后基因检测结仍同前。病

7、例2患者右下肺切除后对病灶的检测结果为EGFR基因21外显子缺失，19个月后左肺出现病灶，活检后行基因测序，发现EGFR由突变型转换为野生型。病例3患者原发灶合并存在EGFR野生型和突变型，术后22个月在其他部位出现新病灶，多点活检行基因检测显示，EGFR均为突变型（A图）；有新的突变发生（B图）。图2肿瘤异质性图解　　化疗与靶向治疗的序贯次序　　在体外试验中，对同一肺癌细胞株给予不同组合顺序的紫杉醇和吉非替尼处理，结果显示，化疗→靶向药物模式对细胞株增殖的抑制作用最强，而靶向药物→化疗方案的抑制率明显降低。这一结果初步显示了不同序贯方法对疗效的影响。　

8、　2009年完成的FASTACT研究是一项探索化疗→厄洛替尼序贯治疗的Ⅱ期研究。