神经系统遗传病的基因诊断

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1、神经系统遗传病的基因诊断杜万良北京天坛医院神经内科wldu@sohu.com基因DNA上的功能单位。基因结构模式图：基因突变DNA分子结构的化学变化。突变的类型碱基替换：某个碱基被另一个碱基所取代（点突变）。嘌呤或嘧啶之间的取代为转换；嘌呤与嘧啶之间的取代为颠换。同义突变：突变后密码子改变但氨基酸不变化。错义突变：突变后氨基酸发生改变。无义突变：突变后变为终止密码。碱基插入和缺失：由于碱基的增多或减少造成阅读框架的改变—移码突变。以上突变为稳定突变，即传递中不再变化的突变。动态突变：传递中不断发生变化的突变，如三联体核苷酸数目的变化

2、，一般是由于不等交换所致。突变的一般特性可逆性(Aa,aA)多向性(Aa1,a2,a3,a4)有害性稀有性(Human,10-6)可重复性(Hotsite)遗传病由于遗传物质缺陷或发生改变而导致的机体结构和功能的紊乱。遗传病的危害1、发病率逐年上升2、住院儿童近1/3为遗传相关疾病3、自然流产胚胎60%有染色体畸变4、平均每人携带5~6个有害基因5、人群中25%患有各类不同程度的遗传相关疾病6、绝大多数遗传病目前没有理想的治疗方法遗传病的分类染色体病单基因病多基因病线粒体基因病染色体病染色体病:染色体数目或结构异常。常染色体病

3、的共同特征：智力低下、发育迟缓、多发畸形。性染色体病的共同特征：性征发育不全或畸形、智力较低。21-三体综合征21-三体又称先天愚型，Down综合征。1866年英国医生JLHDown首先描述，1959年法国Lejeune证实该病的病因是由于G组染色体多了一条，后确定为21号。发病率：1/600~1/800。临床表现：１、特殊面容—眼距宽、鼻塌平、口半开、流口水、耳廓小、手足短。２、发育不良、肌张力低、关节松弛、新生儿有第三囟门。３、部分患者有特殊肤纹，如通贯手、atd角达64(正常人41)，４、半数患者伴有先天性心脏病，白血病发

4、病率高于正常20倍。男性基本无生育能力，女性少数可有生育能力。大部分寿命不长，少数可达50岁以上。单基因病单基因病：染色体上单一基因的一个或两个等位基因突变。严格按照孟德尔规律遗传临床上最多见。多基因病多基因病：一个或多个基因与一种或多种环境因素共同作用产生的疾病。没有严格的孟德尔传递规律。病种少，但患病者多。线粒体遗传病线粒体遗传病是由于mtDNA的突变所导致。有性生殖的方式决定了线粒体遗传属于母系遗传。（细胞质遗传）1987年首次提出线粒体病概念，目前已经发现100多种疾病与线粒体DNA突变有关线粒体遗传病线粒体基因组编码：2个

5、rRNA基因和22个tRNA基因13种多肽基因：核糖体蛋白基因rps4，rps13，rps14细胞色素C氧化酶复合体基因coxI，coxII，coxIIIATP酶复合体基因atpA1，atpA2，atpA6，atpA9，atpA10NADH脱氢酶复合体I基因：ND-1，DN-5遗传病大多数遗传病为先天性疾病，但先天性疾病不一定是遗传病。大多数遗传病表现出家族聚集性，但家族性疾病不一定是遗传病。遗传病诊断1、病史、症状、体征病史采集、外貌特征、发育状况。2、系谱分析单基因，多基因；显性，隐性；常染色体，性染色体。表现度、外显率、

6、隔代遗传。遗传方式、发病风险。3、染色体检查标本—外周血、绒毛、羊水、活检组织。分带—G-,R-,C-,[荧光原为杂交(FISH)]分析—数目（单体、多体）、结构（易位、缺失、倒位‥)指征—智力障碍、发育畸形、多发流产、不育等。4、生化检查主要用于分子病和先天性代谢缺陷。5、基因诊断直接诊断被检者的DNA或RNA。发展最快，前景最好。直接DNA检测——缺失、突变、重排….。间接遗传标记检测—多态性，连锁分析。基因诊断技术：分子杂交、分子扩增、分子测序。传统的诊断（举例）：１、问、望、听、触经验型诊断２、化验/检

7、验—材料：细胞、组织、大分子、小分子、代谢/排泄物等。方法：细胞学、微生物学、生物化学、免疫学、病理学等。３、影像学—X光、B超、CT、核磁共振、内窥镜等。４、特殊检查—染色体检查、肌电/心电/脑电、骨密度等。在医学发展的过程中，这些方法发挥了巨大作用，随着技术水平的发展，这些方法也在不断提高和完善，也还会有其他新的诊断方法的问世。这些诊断有一个无法逾越的鸿沟：预测也就是说“发病”了才能诊断。基因诊断GeneDiagnosis：detectionofgeneticdisordersbyDNAanalysis直接在DNA或RNA水平上

8、进行结构与功能检测，从而辅助临床进行的诊断。基因诊断是近年来临床医学中发展十分迅速的一类崭新的诊断技术，它依托DNA重组技术，直接从基因型入手，诊断表现型即可以越过产物（酶和蛋白质）直接检测基因结构而作出诊断。（逆向诊断）基因诊断始于