甾体合铂配合物设计合成与抗癌活性研究进展

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1、一》囊》———瞄熏嘉丽—————一甾体合铂配合物设计合成与抗癌活性研究进展焦艳晓陈海峰黄燕敏1引言20世纪60年代末期，Rosenberg等[1][2]发现顺铂(cisplatin1)具有抗癌活性。1978年，顺铂经FDA批准为抗癌药物在美国上市，几十年来一直用于治疗人类的各种癌症[3]。在治疗的过程中，发现顺铂是一种高毒性药物，具有严重恶心呕吐和胃肠道毒H3N、，cI性、强肾毒性、骨髓抑制、耳毒性、周围神经毒性等[4]。为了克服／R＼”顺铂高毒性的缺点，对顺铂的结构进行改造来发现性能更好的铂类”3。’抗癌药物的工作一直延续至今，已合成和

2、筛选了许多种铂类化合’clsptaun物。卡铂(carboplatin2)是筛选出的第二代铂类抗癌药物，它即保留了顺铂的抗癌活性，又降低了毒性。但是卡铂仍有较强的毒副作用，而且和顺铂有交叉耐药性，这些缺点限制了它的应用。经典的铂配合物的作用机理是使癌细胞DNA复制停止，阻止细胞分裂。铂配合物进入癌细胞后水解成水合物，该水合物进一步去质子化生成羟基化的配位离子，这些离子均活泼，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基N一7位络合成一个封闭的五元螯合环，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧

3、失复制能力[5]。从铂类抗癌配合物的发展过程看，自1973年Cleare和Hoeschele提出了铂类抗癌配合物的结构一活性关系规则后[6]，二十多年来大部分进入l隘床阶段和被批准上市的铂类配合物的化学结构基本符合上述结构一活性关系式。这表明上述规则对于设计合成铂类抗癌配合物具有重要的参考价值。但是越来越多的实验证据表明，按照上述构效关系合成的铂类配合物抗癌效果很难超越现有临床用药顺铂和卡铂，很难解决其毒副作用和交叉抗药性等缺点[7]。因此，按照传统的铂类配合物的构效关系，用同一作用模式来合成新的铂类抗癌药物很难取得重大突破。由于甾体激素

4、在许多癌症的生物化学中起到重要的作用，不少研究组设计合成了许多甾体与铂药效基团相连的化合物，并测试了它们的生理活性。这些甾体铂配合物从结构设计上大致可分为甾体部分与铂药效基团直接相连和甾体部分与铂药效基团通过连接子(spacer)相连两大类。2甾体部分与铂药效基团直接相连的甾体铂配合物Fernandez等‘83报道了由1713位被乙二胺，丙二胺或氨甲基吡啶取代的3一羟基一雌甾一1，3，项目支持：广西自然科学基金编号：2010GXNSFA01305238————豢翻——■一誓奠瑟工科类5(10)一三烯为配体的顺式二氯化铂及二氯化钯配合物(3

5、～5)的合成。这些化合物有望成为治疗生殖器癌症的潜在药物。￥H2f旷M～CI

6、CIM=Pt(IJ)OrPd；n=1．2M2Pt【¨)OrPd；n21，2M=Pt(¨)orPd(11)Georgiadis等[9]合成了四种17位或3位由二乙胺取代的甾体衍生物的顺式铂配合物(6～9)。其生理活性测试表明，化合物6的雌激素相对结合亲和力为6．03％，化合物7的雄激素相对结合亲和力则为1．4％，而化合物8的雄激素相对结合亲和力几乎为零，化合物9的孕激素相对结合亲和力为0．12％。其中配合物9还进行了Balb／C雌鼠ADJ／PCG实体瘤测试，其I。

7、D5。值为35mg·kg，ID9。值为lmg·kg_。，相同条件下，顺铂的LD50值为15～20mg·kg～，ID9。值为2．9mg·kg～。oH，一，NCICINH27HOH2Cl／N、／／雕I：IH2升～c

8、tCIKidani等[1叩合成了一系列甾体与1，2一环己烷二胺(dach)或2一(氨甲基)环己基胺(amcha)弱结合的铂配合物，并测试了它们对鼠白血病L1210的作用。其中可的松，氢化可的松，甲基泼尼松龙，睾丸酮，雌三醇，黄体酮的1R，2R—dach铂配合物显示出较高的抗肿瘤活性；泼尼松龙的cis—dl一和trans-dl—am

9、cha铂配合物，17一羟基黄体酮的trans—dl—amcha铂配合物，以及黄体酮的cis-dl一和trans-dl—amcha铂配合物也有较高的抗肿瘤活性。例如：硝酸[(1R，2R一环己烷二胺一N，N’)·(11t3，17a，21一三羟基孕甾一4～烯一3，20一二酮一170，180)合铂(II)](10)在剂量为6．25mg·k91时，T／C为402％，并治愈了所有6只实验鼠。Schobert等[11]将药效基团二氯·(6一氨甲基烟酸一N，N’)合铂(II)引入甾体化合物中，含铂基团分别连接雌二醇的3位(tla)和17位(1lb)。化合

10、物1la能显著地抑制ER+MCF一7乳腺癌细胞，但是对于ER一乳腺癌细胞没有作用，1lb对ER+和ER一乳腺癌细胞株的作用则更弱。11a与性激素结合球蛋白(SHBG)具有强烈结合，但是凝胶电泳